188093. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló szteroid és fluorozott-klórozott szénhidrogén hajtóanyag keverékének előállítására
1 188 093 2 A találmány tárgya eljárás 5 pm-nél kisebb szemcseméretre őrölt gyulladásgátló szteroid - célszerűen bekiometazon-dipropionát(9oc-klór-1 Iß, 17a,21 -trihidroxi-16/?-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion- 17,21-dipropionát) - és hajtóanyagként valamilyen fluorozott-klórozott szénhidrogén - célszerűen triklór-fluor-metán vagy diklór-difluor-metán - keverékének előállítására. A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy a szteroid nemkívánatos részecskeméret-növekedését úgy akadályozzuk meg, hogy a szteroidot a hozzáadandó fluorozott-klórozott szénhidrogén összmennyiségének 1-10 súlyszázalékában a) - 10 és 35 °C közötti hőmérsékleten szuszpendáljuk és a szuszpenziót ezen a hőmérsékleten legalább 24 órán át keverjük, vagy b) + 5 és - 10 °C közötti hőmérsékleten szuszpendáljuk, keverjük és eközben 0,2-0,5 pm pórusméretű membránszűrőn szűrjük és a fluorozottklórozott szénhidrogén visszamaradt részét a keverés alatt vagy után hozzáadjuk. A keveréket előnyösen 1-3 napon át keverjük. Kívánt esetben a szteroid legkisebb szemcseméretű és feloldódott része a keverékből kiszűrhető. A találmány szerinti eljárással készült keverékekben a kristályok mérete tárolás alatt sem növekszik. Ezért a keverékek a légutak kezelésére szolgáló aeroszol készítményekben használhatók, • melyekben a hatóanyagot megfelelően finoman kell diszpergálni ahhoz, hogy azt a hajtóanyag a kis hörgőkbe is bejuttassa. Az 1 429 184 sz. brit szabadalmi leírásból ismert, hogy az inhalálásra alkalmas, pl. 2-5 pm szemcseméretre őrölt, a hajtóanyagként használt fluorozott-klórozott szénhidrogénekben eloszlatott beklometazon-dipropionát vagy egyéb kortikoszteroidok meglehetősen nagy, 20 pm-nél nagyobb kristályokat vagy kristály-agglomerátumokat képeznek; az ilyen nagyméretű részecskék nem jutnak le elég mélyen a tüdőbe. A fenti szabadalmi leírásban azt a megfigyelést is leírták, hogy ha a nagy kristályokat a kívánt kisebb szemcseméretre őrlik, akkor azok a továbbiakban lényegesen már nem növekednek meg. Az említett, megfelelően stabil kristályméretű szteroidok előállítására vonatkozó szabadalom ezen a megfigyelésen alapszik. Az eljárás szerint a kristályokat először átkristályosítás útján szabadon hagyják nőni, majd a kívánt méretre őrlik pl. golyósmalomban. Szükség esetén a hajtóanyagot őrlés előtt eltávolítják, ebben az esetben őrlés után a szteroidot a hajtóanyagban ismét szuszpendálni kell. Kristályos anyag őrlésénél az anyag egy jelentős része nagyobb energiatartalmú amorf anyaggá alakítható át. A szteroid részecskék fluorozott-klórozott szénhidrogénekben bekövetkező növekedése főként annak a körülménynek tulajdonítható, hogy a nagyobb energiatartalmú amorf anyag oldódásra és kisebb energiatartalmú, rendezett, stabil állapotban történő átkristályosodásra hajlamos. Az újraoldódásnak a részecskék kis mérete kedvez. Szteroid és fluorozott-klórozott szénhidrogén stabilis szuszpenziójában a közeg egyenletesen adszorbeálódik a szilárd részecskék felületén. Egyfajta szolvátburok képződik, amely megakadályozza a kristályok oldódás és átkristályosodás útján történő növekedését (lásd 53 067 sz. finn szabadalmi leírás). A jelen találmány szerint a részecskeméret növekedése nélküli stabil szuszpenziók úgy állíthatók elő, hogy a szteroid feloldódását lényegében a keverés folyamán csökkentjük. Ezt úgy érjük el, hogy alacsony hőmérsékleten (kb. -10 és -30 °C-on) dolgozunk, és a szteroidot először kis mennyiségű (pl. a teljes mennyiség 10%-át kitevő) hajtóanyaggal keverjük el. A szteroidot amennyire csak lehet, egyenletesen nedvesítjük át, hogy a keverékben koncentráció-gradiensek ne léphessenek fel. A stabilizálási lépés után hajtóanyag adható a szuszpenzióhoz a részecskeméret-növekedés veszélye nélkül. Kívánt esetben a feloldódott szteroid membránszűrön végzett szűréssel eltávolítható, és ezután keverés közben magasabb hőmérsékleten (kb. +5 és — 10 °C közötti hőfokon) is dolgozhatunk. A találmány szerinti eljárás iparilag előnyösen használható. Segítségével lehetővé válik aeroszol készítményekre alkalmas szuszpenziók egy művelettel, keveréssel történő előállítása anélkül, hogy oldásra, átkristályosításra vagy őrlésre volna szükség. Az őrlés ebben a vonatkozásban nem ajánlatos, mert - amellett, hogy a munkaráfordítást növeli, az anyag egy részét igen kis méretű, nagy energiatartalmú, amorf részecskékké alakíthatja át, ami új kristálynövekedést idézhet elő. Ezen túlmenően a túl kicsiny, könnyű részecskék nem ajánlatosak azért, mert a belélegzett levegőből nem ülepednek le könnyen a tüdő felületén. A találmány szerinti eljárással az 1. példa szerint előállított aeroszol terméket egy konvencionális eljárással előállított termékkel hasonlítottunk össze. A referencia-terméket az alábbiak szerint készítettük: 1,05 g mikroméretre őrölt beklometazondipropionátot 403 g triklór-fluor-metánban 15 °C- on szuszpendáltunk, 0,12 g olajsavat adtunk hozzá, és a keveréket 6 órán át kevertük 15 °C hőmérsékleten. A szuszpenzió 4,04 g-ját flakonba töltöttük és a flakont adagolószeleppel zártuk le. A flakonba nyomással 10,36 g diklór-difluor-metánt töltöttünk. A részecskeméret-eloszlást a frissen készített, valamint az 1, 3, 42 és 61 napig tárolt készítményben meghatároztuk. A részecskeméret-eloszlás alapján kiszámítottuk mindegyik minta tömegátlag részecskeméretét. Az összehasonlító vizsgálat eredményeit a következő táblázat tünteti fel: Átlagos részecskeméret (pm) A flakon töltése rí tán eltelt napok száma 0 1 3 42 61 A találmány szerinti eljárással készült 1,3 2,6 2,3 2,2 2,4 termék Referencia-termék 1,9 6,2 13,9 19,4 21,9 A 61 napos tárolás alatt a találmány szerinti eljárással készült termék részecskemérete lényegé5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
