188085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott hatóanyagleadású készítmények előállítására
1 188 085 2 kil)-cellulózból és adott esetben 8-18 szénaiomos alifáscsoporttal helyettesített 8-18 szénatomos szilárd alifás alkoholból keletkezik. A találmány szerint alkalmazott komplex illetve mátrix oly módon állítható elő, hogy a cellulóz polimert valamilyen primer szolvatálószerrel szolvatáljuk és a szolvatált cellulóz polimert összekeverjük a szilárd alifás alkohollal és így eltávolítjuk a primer oldószert és molekula-koordinációs komplexet hozunk létre. A koordinációs komplex illetve mátrix előállítása magában foglalja a szolvatált cellulóz és az alifás alkohol közötti közvetlen reakciót bármilyen egyéb közbenső granulálási lépés nélkül. A találmány szerinti eljárás elvben egylépéses eljárás, amelyben új terméket állítunk elő. Az így előállított termék nagyon stabil és - mint azt a későbbiekben leírjuk - különböző porozitással állítható elő. A találmány szerinti termékek száraz állapotban szabadon folyó, térhálósított cellulóz polimerek, amelyek meghatározott teret foglalnak el és ez a térfogatuk hosszú időn keresztül fenntartható. A gyakorlatban három év feletti időtartamok is elérhetők. A pórusokat alkotó amorf és kristályos részek közötti távolság és a cellulóz hidrofil-reakcióképes központjainak - amelyek további szolvatálási reakciókat tesznek lehetővé - az elhelyezkedése az itt leírt eljárással az előre meghatározott szinten tartható. így tehát a találmány szerinti eljárással a cellulóz polimert az elérni kívánt porozitásnak megfelelő előre meghatározott állapotúra szolvatálhatjuk, majd a szilárd alifás alkohollal térhálósítjuk úgy, hogy az öregedés és/vagy szárítás ne zavarja meg az expandált cellulóz kialakult permeabilitását, és így stabil molekulaszűrőt kapunk, amellyel szabályozható különböző anyagok hoszszabb időn keresztül végbemenő diffúziója. A találmány szerint a cellulózt szolvatáljuk valamilyen illékony poláros oldószerrel a kívánt duzzadási fok eléréséig és a szolvatált cellulóz polimer expanzióját úgy rögzítjük, hogy a szolvatált polimert valamilyen szilárd, nem poláros ROH általános képletü alifás alkohollal - ahol R jelentése valamilyen alkilcsoport, előnyösen 10-18 szénatomos alkilcsoport - reagáltatjuk és így az illékony poláros oldószert eltávolítjuk a polimer hidrogénkötésű központjából és így a szolvatált cellulóz polimert térhálósítjuk. Az expandált, duzzadt cellulóz polimernek a szilárd alkohollal végbemenő térhálósodása annak következtében jön létre, hogy az alifás alkohol hidrogénatomja és a polimer hidrofil központjának oxigénatomja között új hidrogén-kötés alakul ki, új belső-molekuláris hidrogénkötésű koordinációs komplex keletkezik, amely új szerkezete révén szilárd állapotban is megőrzi az expandált polimer hosszúságát. A kiválasztott cellulóz polimerláncnak a kívánt pórusméretre történő expanzióját a találmány szerint a gyakorlatban úgy érjük el, hogy a cellulóz polimert valamilyen illékony poláros oldószerrel szolvatáljuk. Illékony poláros oldószer alatt vizet vagy ROH általános képletü alifás alkoholokat - ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport -vagy RCOR általános képletü ketonokat - ahol R jelentése a már megadott -, különösen acetont vagy metil-etil-ketont értünk. Ezeknek az illékony oldószereknek a keverékét is alkalmazhatjuk. Ha az illékony poláros oldószer valamilyen alkoholnak és víznek az elegye, akkor az alkohol és a víz aránya 1-50 térfogatrész alkohol 1 térfogatrész vízre számítva. A cellulóz polimer szolvatálására alkalmazott poláros oldószer mennyisége 1-6 súlyrész 1 súlyrész cellulóz polimerre számítva. A cellulóz polimert kis részletekben adagoljuk az oldószerbe és a szolvatálási reakciót 15 perctől 1 óráig terjedő idő alatt folytatjuk le az optimális porozitás és permeabilitás eléréséhez szükséges polimer-szolvatálás mértékétől függően. Ha poláros oldószerként valamilyen már megadott szerves oldószert használunk magában vagy vízzel együtt, annak az az előnye a vízzel szemben, hogy csökkenthető a végtermék szárításához szükséges idő- és energiafelhasználás. Ilyen oldószereknek, illetve vízzel alkotott keverékeinek az alkalmazása előnyös. A találmány szerinti termékek előállításánál nagyon fontos a cellulóz polimernek az illékony poláros oldószerrel végzett megfelelő szolvatálása, hogy az alifás alkohollal történő reagáltatás előtt a megfelelő konzisztenciát érjük el. Ezt a konzisztenciát előnyösen kúpos vagy tűs penetrométerrel határozzuk meg, amelyben meghatározott idő - például 10 másodperc - alatt mérjük a súlyos kúp behatolásának mélységét. Ilyen célra megfelelő készülék a Stanhope-penetrométer (Sheman P: Industrial Rheology and Rheological Structures, Wiley, New York [1949]; Van Wazer JR et al.: Viscosity and Flow Measurment, Interscience, New York [1963] és Martin An et al.: In Bean HS et eds.: Advances in Pharmaceutical Sciences, 1. kötet, Academic, London és New York [1964]), amely tartórúdhoz erősített kúpot vagy tűt tartalmaz, és ha a rudat elengedjük, az saját, ismert súlya hatására függőlegesen belemerül a mintába. A penetráció idejét stopperórával mérjük és az anyag konzisztenciáját a penetráció mélységének egységeiben fejezzük ki. A szolvatált hidroxi-metil-cellulóz konzisztenciája poláros oldószerként vizet alkalmazva 100-800 penetrométer egység, előnyösen 100-500 penetrométer egység kell legyen. Amikor a cellulóz polimert már szolvatáltuk a primer poláros oldószerrel, hozzáadjuk valamilyen, olvadt állapotú R‘OH általános képletü alifás alkoholhoz - ahol R1 jelentése 8-18 szénatomos, előnyösen 10-18 szénatomos adott esetben 8-18 szénatomos alifás csoporttal helyettesített alkilcsoport - és a kapott reakcióelegyet addig keverjük, míg szobahőmérsékletű lesz. A szolvatált polimer térhálósításához alkalmazott alifás alkohol menynyisége előnyösen mintegy azonos súlyrésznyi, mint amennyi súlyrész primer poláros szolvatáló folyadékot alkalmaztunk a cellulóz polimerszál duzzasztásához. Ha a cellulóz polimer térhálósításához alkalmazott szilárd nem-poláros alifás alkohol mennyisége kisebb, mint a primer szolvatálószer mennyisége, akkor nem lesz teljes a térhálósodás, valamint a szolvatált polimer-kompozíció szárítása során változik a pórusméret. Ha a szilárd, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
