188081. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciklopeptidek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 081 2 a /f-(trimetilszilil)-etoxikarbonilcsoport a védendő £-aminocsoporttal megfelelő /?-trihidrokarbilszililetoxikarbonilaminocsoportot (például /J-trimetilszilil-etoxikarbonilaminocsoportot) képez, amely a savas hidrolízis és hidrogenolízis körülményei között stabilis, azonban specifikus, nagyon enyhe körülmények között fluoridionok hatására lehasítható. Ilyen vonatkozásban hasonlóan viselkedik, mint az alábbiakban karboxil védöcsoportként leírt /Tszililetilésztercsoport. (Ezt a hasonlóságot a szintézis,során különösen figyelembe kell venni, az ilyen védőcsoportok alkalmazása egyes esetekben kizárja más védöcsoport egyidejű alkalmazását.) További részleteket a karboxilcsoport /í-szililetilésztercsoporttal való megvédésének ismertetésekor adunk meg. Hidroxil védőcsoportként az összes, a peptidkémiában ilyen célra általánosan használatos csoportot alkalmazhatjuk, vesd össze a fentiekben idézett szakkönyvvel (Houben-Weyl). Előnyösek az acidolízissel lehasítható csoportok, így a 2-tetrahidropiranilcsoport és különösen a terc-bütilcsoport. Használhatunk azonban reduktív vagy bázikus úton lehasítható védőcsoportokat is, például olyan benzilcsoportokat, amelyek az aromás részben halogénatommal, nitro- és/vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal lehetnek helyettesítve, illetve rövidszénláncú alkanoilcsoportokat, így az acetilcsoportot vagy aroilcsoportokat, így benzoilcsoportot Az A és B védőcsoportokat előnyösen úgy választjuk meg, hogy azok hasonló körülmények között legyenek lehasíthatók; különösen előnyösek a már említett, acidolízissel lehasítható csoportok. Mindkét védőcsoport lehasítását előnyösen egyetlen műveletben végezzük; használhatunk azonban különböző fajta csoportokat is, amelyeket különkülön hasítunk le. Valamilyen C szimbólummal ábrázolt funkcionális csoport a C-terminális aminosavcsoport karbonilcsoportját egészíti ki, és azzal együtt szabad karboxilcsoportot, aktivált észtercsoportot, illetve karbazolilcsoportot képez. A hidroxilcsoportot átalakító aktiváló csoport különösen egy olyan csoport, amely az N-hidroxiszukcinimid, 1-hidroxi-benztriazol, N,N'-diciklohexil-izokarbamid, 2,4,5-triklór-fenol, 2-nitrofenol, 4-nitro-fenol, pentaklórfenol vagy pentafluorfenol aktivált észterét képezi, lehet azonban egy ilyen fajta, a peptidkémiából ismert más aktiváló csoport is, lásd Houben-Weyl, 15/11. kötet. A III általános képletü lineáris peptidek.közül azok az előnyösek, amelyekben a Gaba(Ar) csoport egy, a II' csoportban szereplő terminális aminosav. Ezeket az előnyös kiindulási anyagokat a H-Gaba(Ar)-Asn-Phe-Phe-trp-Lys(A)-Thr(B)Phe-C Illa és különösen a H-Asn-Phe-Phe-trp-Lys(A)-Thr(B)-Phe-Gaba(Ar)-C Illb általános képlet jellemzi, ahol a képletekben A, B, C, trp és Gaba(Ar) a fentiekben megadott jelentésű. Különösen előnyös Illa és Illb általános képletü vegyületek azok, amelyekben A amino védőcsoportot, mindenek előtt acidolízissel lehasítható amino védőcsoportot, B hidroxil védőcsoportot, mindenek előtt acidolízissel lehasítható hidroxil védőcsoportot és C szabad hidroxilcsoportot jelent. A találmány szerinti eljárásban a III általános képletü lineáris peptidek ciklizálását önmagában ismert módon, a szokásos, amidkötés kialakításához általánosan használt összekapcsoló módszerekkel végezzük, ennek során azonban a peptid kiindulási anyagokat nagyon kis koncentrációban adagoljuk, hogy a kapcsolás lefolyását az intramolekuláris ciklizálás felé toljuk el az intermolekuláris polikondenzáció rovására. A lineáris peptideket előnyösen körülbelül 1 • 10"4 - körülbelül 1 ■ 10“2 mólos, előnyösen körülbelül 1 • 10”3 mólos koncentrációban adagoljuk, ez körülbelül 0,01-1,0, előnyösen 0,1 súly/térfogat% koncentrációnak felel meg. A reakcióelegyben kezdettől fogva megfelelő hígítást állítunk be, vagy a hígítást a kiindulási anyag és adott esetben a többi reagens reakcióelegybe való lassú becsöpögtetésével folyamatosan is előállíthatjuk. A ciklizálást előnyösen úgy végezzük, hogy. a fentiekben megadott kiindulási koncentráció esetén a) egy III általános képletü kiindulási anyagot- ahol C szabad hidroxilcsoportot jelent és amelyben mind a lizingyök e-aminocsoportja, mind a treoningyök hidroxilcsoportja védett - egy karbodiimiddel kezelünk adott esetben egy aktív észtert képező komponens jelenlétében, vagy b) egy III általános képletü kiindulási anyagot- ahol C egy aktivált észterré átalakított hidroxilcsoportot jelent, a terminális aminocsoport protonált formában van és legalább a lizingyök £-aminocsoportja védett - valamilyen szerves bázissal reagáltatunk, vagy c) egy III általános képletü kiindulási anyagot -ahol C —NHNH2 csoportot jelent és legalább a lizingyök £-aminocsoportja védett - először savas körülmények között salétromossavval vagy annak rövidszénláncú alkilészterével kezelünk, majd a fentiekben említett alacsony koncentrációban feleslegben levő szerves bázissal ciklizáljuk. A ciklizálást alkalmas oldószerekben valósítjuk meg; oldószerként példaképpen megnevezzük a dioxánt, tetrahidrofuránt, acetonitrilt, piridint, dimetilformamidot, dimetilacetamidot, dimetilszulfoxidot, N-metil-pirrolidont, hexametilfoszfortriamidot, valamint az etilacetátöt, kloroformot és metilénkloridot és azok elegyeit. Az a) eljárásváltozatban a ciklizálást valamilyen karbodiimiddel, előnyösen N,N'-diciklohexilkarbodiimiddel végezzük, amelyet előnyösen feleslegben alkalmazunk; meg kell jegyezni, hogy ennek során a szabad karboxilcsoportot tartalmazó III általános képletü kiindulási anyag először a diciklohexilizokarbamid (illetve egy analóg izokarbamid) aktivált észterévé alakul és ez az in situ képződött aktív észter azonnal tovább reagál. Egy aktív észtert képező komponens mint segédreagens beadagolása kétségtelenül egy aktív észter átmeneti képződéséhez kell, hogy visszavezessen; erre a célra a peptidkémiában szokásos, aktív észtert képző komponenseket használhatjuk, így különösen a 2,4,5-triklór-fenolt, 2- vagy 4-nitro-fenolt, pentaklór- és pentafluorfenolt, mindenek előtt azonban 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
