188079. lajstromszámú szabadalom • Eljárás isztamicin B 3-O-demetil-származékok előállítására
1 188 079 2 Antibakteriális spektrumok 2. táblázat * 17 Minimális gátló koncentrációk (mcg/ml)X| Teszt mikroorganizmusok 3-O-demetil-*1 isztamicin B 3-0-demetil-2"-N-*J formimidoilisztamicin B isztamicin B Escherichia coli JR255 1,56 0,78 0,78 Klebsiella pneumoniae PCI602 3,13 1,56 1,56 Klebsiella pneumoniae 223038 6,25 3,13 3,13 Shigella dysenteriae JS11910 6,25 3,13 3,13 Shigella flexneri 4B JS11811 6,25 3,13 3,13 Shigella sonnei JS11746 6,25 3,13 3,13 Salmonella typhi T-63 1,56 0,78 0,39 Salmonella enteritidis 1891 3,13 1,56 1,56 Proteus vulgaris OX19 0,78 0,39 0,39 Proteus rettgeri GN311 12,5 12,5 12,5 Proteus rettgeri GN466 6,25 3,13 6,25 Serratia marcescens 12,5 3,13 6,25 Serratia sp. SOU 25 >100 100 Serratia sp. 4 12,5 6,25 50 Providencia sp. Pvl6 25 25 6,25 Providencia sp. 2991 12,5 12,5 6,25 Pseudomonas aeruginosa A3 3,13 1,56 6,25 Pseudomonas aeruginosa Ne 12 12,5 12,5 100 Pseudomonas aeruginosa H9 25 12,5 50 Pseudomonas aeruginosa H11 25 25 50 Pseudomonas aeruginosa TI-13 12,5 6,25 25 Pseudomonas aeruginosa GN315 12,5 6,25 50 Pseudomonas aeruginosa 99 25 100 >100 Pseudomonas aeruginosa B-13 50 >100 >100 Pseudomonas aeruginosa 21-75 50 25 100 Pseudomonas aeruginosa PST1 50 25 100 Pseudomonas aeruginosa ROS 134/ 50 50 >100 PU21 Pseudomonas aeruginosa K-Ps 102 6,25 12,5 50 Pseudomonas maltophilia GN 907 >100 >100 >100 x, A meghatározás a szabvány sorhígításos módszer szerint történt tápagar-lemezeken, melyeket 37 °C-on 17 óráig inkubáltunk. x2 Szeszkvikarbonát formájában. x3 Diszulfát • trihidrát formájában. A fenti antibakteriális adatok világosan mutatják, hogy a 3-O-demetilisztamicin B és a 3-O-demetíl-2"-N-formimidoil-isztamicin B igen jó antibakteriális hatást mutat a Gram-negatív és a Grampozitív baktériumok széles skálája ellen. A 3-O-demetilisztamicin B0 viszont gyenge antibakteriális hatással rendelkezik, azonban közbenső termékként hasznosítható a 3-O-demetilisztamicin B előállításához. A 3-O-demetilisztamicin B0 (dikarbonát), a 3-O- demetilisztamicin B (szeszkvikarbonát) és a 3-0- demetil-2"-N-formimidoil-isztamicin B (diszulfát • trihidrát) alacsony toxicitású. A fenti három vegyület akut toxicitását egéren intravénás injekcióval határoztuk meg és azt találtuk, hogy a tesztelt egerek egyaránt jól viselték el a 160 mg/kg dózist minden vegyület esetében. A találmány szerint a 3-O-demetilisztamicin B0-t, a 3-O-demetilisztamicin B-t és a 3-O-demetil- 2''-N-formimidoil-isztamicin B-t szabad bázis vagy hidrát vagy karbonát formájában állíthatjuk elő és a stabilitás szempontjából előnyös, hogyha ez utób45 50 55 60 65 bi vegyületeket gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk, oly módon, hogy a vegyületet a szokott módon gyógyászatilag elfogadható savval reagáltatjuk. Gyógyászatilag elfogadható savként megemlíthetők példaképpen a szervetlen savak, például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, salétromsavak és a szerves savak, például ecetsav, almasav, citromsav, aszkorbinsav és a metánszulfonsavak. Az (la) képletű 3-O-demetilisztamicin B0-t a találmány szerint a (II) képletű isztamicin B0 3-metoxicsoportjának demetilezésével állíthatjuk elő ismert módon. A metoxicsoport demetilezésére az irodalomból számos módszer ismeretes, így például hidrogén-jodiddal, hidrogén-bromiddal, Lewis savval, tipikusan fémhalogeniddel, például alumínium-trikloriddal, alumínium-tribromiddal, bórtrikloriddal, bórtribromiddal, bórtrifluoriddal, cinkdikloriddal, cink-dijodiddal, vas-trikloriddal, valamint alkálifémmel, például nátrium és lítiummal történő kezeléssel (lásd: „The Chemistry of the Ether Linkage”, S. Patai kiadó, 21. oldal, Intersci4
