188074. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cimetidin előállítására
1 188 074 2 kezelhetők, továbbá nem szükséges magas hőmérsékleteket alkalmazni. Ezen túlmenően a találmány szerinti eljárás gazdaságos, mivel jó kitermelést biztosít, a folyamat energiatakarékos és nincs szükség költséges oldószerek vagy más kémiai segédanyagok használatára. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban kiviteli példákon is bemutatjuk. 1. példa a) N-ciano-N'-metil-N"-(2-merkaptoetil)guanidin 102 g (0,9 mól) ciszteamin-hidrokloridot, 700 ml vizet, 200 ml metanolt, 116 g (0,9 mól) N,S-dimetil- N'-cianoizotiokarbamidot és 144 g 50%-os nátriumhidroxid-oldatot (1,8 mól) tartalmazó oldatot 1 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk nitrogéngáz atmoszférában. A kapott oldat körülbelül 0,9 mól kívánt vegyületet tartalmaz. b) N-ciano-N'-metil-N"-{2[(/5-metilimidazol-4- il/-metil)-tio]-etil}guanidin A kapott oldat pH-ját ebben a szakaszban 9,0-re állítjuk tömény hidrogénklorid-oldattal és nitrogéngáz atmoszférában - 5 °C és 0 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. Ezután 144 g (1,8 mól) 50%-os nátriumhidroxid-oldatot, valamint 150 g (0,9 mól) 4-klórmetil-5-metilimidazol-hidrokloridot, 30 ml tömény hidrogénklorid-oldatot és 120 ml vizet tartalmazó oldatot adunk erőteljes keverés közben egyidejűleg az így kapott oldathoz. A hozzáadás alatt az oldat pH-ját 8,5-9,0 tartományban tartjuk és az oldat hőmérsékletét nem engedjük 5 °C fölé emelkedni. A hozzáadás befejezése után az oldatot 20 óra hosszat keverjük körülbelül 0 °C-on. A kikristályosodott terméket szűréssel elkülönítjük, hideg vízzel mossuk és szárítjuk, így 170 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés az elméleti hozam 75%-a, op. 141-143 *C. IR: 3300-2600 cm“1 A kiindulási anyagként használt 4-klórmetil-5- metilimidazol-hidrokloridot a következő módon állítjuk elő: 155 g (1,3 mól) tionilkloridot keverés közben hozzáadunk 112 g (1 mól) 4-hidroximetil-5-metilimidazolt és 1000 ml diklórmetánt tartalmazó oldathoz. Az elegyet 2-3 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, lehűtjük és szűrjük. A kiszűrt terméket diklórmetánnal mossuk és szárítjuk, így 167 g kívánt terméket kapunk, amely 100% hozamnak felel meg. Op. 218-221 °C. 2. példa a) N-ciano-N'-metil-N"-(2-merkaptoetil)guanidin Az 1, példa a) pontja szerint készített oldatot megsavanyítjuk (körülbelül 4-es pH-ra) hidrogénklorid-oldattal és etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot szárítjuk és az etilacetátot lepároljuk, így a kívánt terméket kapjuk színtelen olaj alakjában. b) N-ciano-N'-metil-N"-{2-[(/5-metilimidazol-4- il/-metil)-tio]etil}guanidin 14,2 g (0,09 mól) a) pont szerinti terméket 110 ml vízzel keverünk nitrogéngáz atmoszférában 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten. Az elegy pH-ját 9-re állítjuk be 5 n nátriumhidroxid-oldattal. Ezután 15,0 g (0,09 mól) 4-klórmetil-5-metilimidazolhidrokloridot szuszpendálunk 30 ml metanolban és a szuszpenziót 2 óra leforgása alatt hozzáadjuk az oldathoz. A hozzáadás alatt a hőmérsékletet 0-5 °C hőmérséklettartományban tartjuk és a pH-t 8,5 és Q,0 közé állítjuk be. Az elegyet 18 óra hosszat keverjük 0 °C-on, az üledéket vízzel mossuk és szárítjuk. Ilymódon 16,1 g cimetidint kapunk. Kitermelés 71%, op. 141-143 °C. IR: 3300-2600 cm“1 (guanidin pNH és imidazol 1NK) pC=N 2160 cm 1 pC=N 1590 cm“1 3. példa a) 4-brómmetil-5-metilimidazol-hidrobromid 82 g (1 mól) 5-metilimidazolt, 35 g paraformaldehidet és 1000 ml 48%-os hidrogénbromid-oldatot tartalmazó elegyet 1 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk. A felesleges hidrogénbromidot csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot eranolból kikristályosítjuk. Ilymódon 245 g 4 brómmetil-5-metilimidazol-hídrobromidot kapunk. Op. 200-204 °C. b) N-ciano-N'-metil-N''-{2-[(/5-metilimidazol-4- il -metil)-tio]etil}guanidin Az 1. példában megadott módon járunk el, de 4- klórmetil-5-metilimidazol-hidroklorid helyett 4- brómmetil-5-metilimidazol-hidrobromidot használunk és így a cimetidint 65%-os kitermeléssel kapjuk. Op. 141-143 °C IR: 3300-2600 cm“1 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás kristályos cimetidin, azaz N-ciano-N'-netil-N"-{2-[(/5-metil-lH-imidazol-4-il/-metil)-tio]-etil}-guanidin előállítására, amelynek során N-ciano-N'-metil-N"-(2-merkaptoetil)guanidint 4-halogénmetil-5-metil-lH-imidazollal vagy savaddtciós sójával reagáltatunk, azzal jellemezve, hogy a reakciót inert atmoszférában, vízben vagy víztarta’mú közegben 8,0-9,5 pH-tartományban végezzük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve. hogy a reakciót 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve hogy a reakciót 1-3 óra alatt hajtjuk végre olymódon, hogy mólegyenértéknyi mennyiségű 4-klórmetil-5-metil-1 H-imidazol-hidrokloridot metanolban szuszpendálva adunk N-ciano-N'metil-N"-(2-merkaptoetil)-guanidin vízzel készített szuszpenziójához. 1. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióelegy pH-ját nátriumhidroxiddal állítjuk be a kívánt értékre. 5 10 15 20 25 30 3 b 40 4 b 50 55 60 1 oldal rajz 3
