188071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-benzazepin-származékok előállítására
1 188 071 2 A gyógyászati készítmények továbbá szokásos gyógyszeripari műveleteknek (pl. sterilezésnek) vethetők alá ill. szokásos segédanyagokat (pl. tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző Sókat vagy puffereket stb.) és/vagy gyógyászatilag értékes további anyagokat tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények kikészítési egységenként kb. 1-500 mg (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazhatnak. Az orális adagolásra szolgáló készítmények dózisa előnyösen kb. 1-100 mg, míg a parenterális készítményeké előnyösen kb. 1-50 mg lehet. A napi hatóanyagdózis az adott eset körülményeitől, az alkalmazott hatóanyag aktivitásától függően, a kezelő orvos előírásainak megfelelően változhat. Megjegyezzük, hogy a fenti értékek csupán tájékoztató jellegűek és esetenként kisebb vagy nagyobb is lehet. A „kikészítési egység” kifejezésen a kívánt gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges, előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot és inert hígítóvagy hordozóanyagot tartalmazó, különálló gyógyászati készítményeket értünk. Az (I) általános képletű pirrolo-benzazepin-származékok farmakológiai hatását az alábbi tesztekkel igazoljuk: Teszt Tesztvegyület Toxicités Láb-sokk Lejtős felület Nem érzéstelenített macska A-vegyület > 1000 mg/kg 25 mg/kg 400 mg/kg 2,5 mg/kg B-vegyület p. 0. > 1000 mg/kg 1 mg/kg 400 mg/kg 0,25 mg/kg C-vegyület p. o. >1000 mg/kg 2 mg/kg 400 mg/kg 2,5 mg/kg p. o. Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk: A-vegyület = 8-klór-6-fenil-2H,4H-pirrolo[3,4- -d][2]benzazepin; B-vegyület = 8-klór-6-(2-klór-fenil)-2H,4H-pirro-lo[3,4-d][2]-benzazepin; C-vegyület = 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-2H,4H-pirro-lo[3,4-d][2]-benzazepin-metánszulfonát. Az önmagukban ismert tesztek rövid leírása a következő: Láb-sokk teszt Egér-párokat 1 literes üveg alatt levő rácsra helyezünk, melyen keresztül az állatok lábára áramütést adunk. Az állatok 2 perces időszakokban legalább 5-5 ízben összecsapnak. Az egér-párokat megjelöljük és a második áramütés előtt egy órával a teszt-vegyülettel kezeljük. A teszt-vegyületet 100 mg/kg-os maximális értékig logaritmikusán emelkedő dózisokban alkalmazzuk. 100%-os blokkolódózisnak azt a dózist tekintjük, melynek hatására 3 egér-párból 3 nem csap össze. Lejtős felület teszt A teszt-vegyületet (maximális dózis 500 mg/kg) 6-6 hímegérből álló csoportok állatainak adjuk be. Az állatokat legalább négy órán át lejtős felületen tartjuk és megfigyeljük, mikor esnek le a lejtőről. Aktivitás megfigyelése esetén további dózisokat adunk be egészen addig, míg 2 olyan dózist kapunk, melyek hatására néhány, de nem az összes egér leesik a lejtős felületről. Azokat a dózisokat, melyek hatására az összes egér leesik, nem vesszük figyelembe a PD50 érték kiszámításánál. Nem érzéstelenített macska Macskákat orálisan kezelünk és a minimális tüneteket - általában ataxia - megfigyeljük. Az 50 mg/kg-os dózishoz egy macskát alkalmazunk. Aktivitás fellépése esetén dózisonként 2 vagy 3 macskát használunk. Az eredményeket a minimális hatásos dózisban adjuk meg. A toxicitást LD50 értékben fejezzük ki. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa a) 2-benzil-4~klór-benzoesav 5,0 g réz(II)szulfát és 3 liter tömény ammóniumhidroxid oldatához 300 g (4,6 millimól) aktivált cinkport és 100 g (0,42 mól) 2-benzoil-4-klórbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet 3 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, miközben tömény ammónium-hidroxid hozzáadásával állandó térfogaton tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a cink fölöslegét leszűrjük, a szűrlet pH- ját tömény sósavval 3-ra állítjuk be. A kiváló csapadékot szűrjük és állandó súlyig szárítjuk. A cím szerinti vegyületet 142-144 °C-on olvadó fehér szilárd anyag alakjában kapjuk. Kitermelés: 89,0 g (95%). b) 2-benzil-4-klór-benzilalkohol 28,4 g (0,75 mól) lítium-alumínium-hidrid és 800 ml éter 0 °C-ra hűtött oldatához 85,1 g (0,345 mól) 2-benzil-4-klór-benzoesavnak 250 ml éterrel képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és 2 órán át keverjük. A lítium-alumínium-hidrid fölöslegét 28,5 ml víz, 28,5 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxidoldat és 85,5 ml víz hozzáadásával megbontjuk. A kiváló csapadékot szűrjük és a szűrletet nátriumszulfát felett szárítjuk, majd az étert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó színtelen olaj álláskor kristályosodik. A cím szerinti vegyületet 46,5-49 °C-on olvadó szilárd anyag alakjában kapjuk. Kitermelés: 79,3 g (98%). c) 2-benzil-4-klór-benzaldehid 238 g (1,1 mól) piridinium-klór-kromát és 800 ml metilén-klorid szuszpenziójához 79,3 g (0,34 mól) 2-benzil-4-klór-benzilalkoholt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük A króm-sókat 2,4 liter 1:1 arányú éter-petroléter-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
