188069. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triszubsztituált imidazol-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 069 2 csoportot jelent, Aa jelentése 2,2-propilidéncsoport és R3 egy legfeljebb 5 szénatomos rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportot, így pl. etoxikarbonil-csoportot képvisel. A találmány legfőképpen a példákban bemutatott előállítási eljárásokra vonatkozik. Az (I) általános képletű új vegyületeket és ezek sóit önmagukban véve ismert módszerekkel lehet előállítani.. Az egyik eljárás például abból áll, hogy egy (Illa) általános képletü diketont egy (Illb) általános képletéi aldehiddel vagy sójával és feleslegben levő ammóniával reagáltatunk, melegítés közben. Egy másik eljárás szerint valamely (lile) általános képletű acilezett a-amino-ketont vagy sóját ammóniával reagáltatjuk. A reakciót például melegítés közben, így pl. körülbelül 50° és körülbelül 250 °C közötti hőmérséklet-tartományban és inéit reakciókörülmények között valósítjuk meg. A (lile) általános képletű kiindulási anyagok ismertek, vagy azokat önmagukban véve ismert eljárásokkal elő lehet állítani. így például, egy (Illh) általános képletű vegyületből, vagy sójából indulunk ki és azt egy (Ilii) általános képletű sa/ valamilyen származékával, például a megfelelő an - hidriddel, így egy halogén-karbonil-vegyülettel reagáltatjuk. Egy további és különösen előnyös eljárás szerint valamely (Ilid) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját - a képletben Z, adott esetben reakcióképesen észterezett hidroxilcsoportot jelent - egy (lile) általános képletű vegyülettel - ebben a képletben Z2 jelentése amidinocsoport vagy ammónium-karboxilát-csoport - vagy ennek sójával, és adott esetben ammóniával reagáltatunk. A (lile) általános képletű amidin reakcióját rendszerint melegítés közben, így például kb. 50° - kb. 250 °C hőmérséklet-tartományban valósítjuk meg. A (lile) általános képletű ammónium-karboxilátnak a (Ilid) általános képletű vegyülettel végzett reakciójánál a (Ilid) általános képletü vegyületet a (lile) általános képletű vegyület legalább háromszoros feleslegével és amennyiben a (Ilid) általános képletü vegyület só alakjában van, úgy (lile) általános képletű vegyület ammóniumsójának legalább négyszeres feleslegével reagáltatjuk. A reakciót adott esetben melegítés közben, így például kb. 50° - kb. 250 °C - előnyösen 90-120 °C közötti - hcmérséklet-tartományban hajtjuk végre. Ennek során a (lile) általános képletü vegyület egyidejűleg oldószerként is szolgálhat. Ezt az eljárást például lehet úgy módositani, hogy a (lile) általános képletű vegyület ammóniumsóját a Zx helyettesítőt tartalmazó reakcióképes észterre vonatkoztatva körülbelül ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk és pótlólag feleslegben - előnyösen 3-5-szörös feleslegben - ammóniát adunk a reakcióelegyhez, adott esetben az R3—A—COOH képletű savnál gyengébb savval képzett ammóniumsó alakjában. A Z, helyettesítő, mint reakcióképes észterezett hidroxilcsoport például és előnyösen erős szervetlen vagy szerves savakkal, mint pl. erős ásványi savakkal, így hidrogén-halogenidekkel, mint hidro - gén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal, vagy erő s szerves szulfonsavakkal, mint pl. megfelelő rövidszénláncú alkánszulfonsavakkal vagy arilszulfonsavakkal, mint például metánszulfonsawal vagy adott esetben helyettesített benzolszulfonsawal észterezett hidroxilcsoport, ennek megfelelően az például halogénatomot, így klór- vgy brómatomot, rövidszénláncú alkil-szulfonil-oxi-csoportot, mint például metil- vagy etil-szulfonil-oxi-csoportot, vagy aril-szulfonil-oxi-csoportot, mint például ptoluol- vagy benzol-szulfonil-oxi-csoportot jelent. A (lile) általános képletnek megfelelő ammóniumsót a reakció körülményei között in situ is képezhetjük, például oly módon, hogy a (lile) általános képletnek megfelelő szabad savat a reakcióelegyben cseppfolyós vagy gáz alakú ammóniával reagáltatjuk. Az eljárás ilyen megvalósításánál az ammóniát az R3—A—COOH általános képletű savaknál gyengébb savakkal - például szénsavval - képezett sója alakjában is hozzáadhatjuk a reakcióelegyhez. Alkalmas oldószerként például adott esetben halogénezett szénhidrogének, így adott esetben halogénezett alifás, cikloalifás vgy aromás szénhidrogének, mint például a hexán, a ciklohexán, a toluol, a kloroform vagy a klór-benzol; alkanolok, mint például a propanol, az izopropanol, a butanolok, pentánotok és oktanolok; éterek, mint pl. a dimetoxi-etán, az etilén-glikol-monoetil-éter, a dioxán vagy a tetrahidrofurán; rövidszénláncú alkánkarbonsavak, mint pl. a hangyasav, az ecetsav, vagy előnyösen a (Illh) általános képletnek megfelelő savak; amidok, így a rövidszénláncú alkánkarbonsavak amidjai, mint pl. a formamid vagy a dimetilformamid; laktámok, mint például az N-metilpirrolidon; szulfoxidok, mint például a dimetilszulfoxid; vagy a víz jönnek tekintetbe. Ennek az eljárásnak egy előnyös megvalósítási módja abból áll, hogy a (Ilid) általános képletü vegyületet, melyben Z, például halogénatomot, így brómot jelent, körülbelül 100 °C reakcióhőmérsékleten reagáltatjuk a (lile) általános képletű vegyület ammóniumsójával. A (lile) általános képletü vegyületet ebben az esetben 4:1-6:1 arányú feleslegben adjuk a Ilid általános képletű észterre számítva és az előbbit in situ képezzük oly módon, hogy például a megfelelő savat a reakció körülményei között cseppfolyós ammóniával reagáltatjuk. A (INd) általános képletű kiindulási anyagok ismertek, vagy azokat önmagukban véve ismert módszerekkel elő lehet állítani. így például az R, —CH2 — COOH, illetve R2—CH2—COOH általános képletű savak észtereinek az R2—COOH illetve R,—COOH általános képletű savak észtereivel végzett észterkondenzációja, amit előnyösen egy bázis jelenlétében végzünk, a (B) általános képletű a-metilén-ketonokat eredményezi, ezeket például brómozzuk és így egy (Ilid) általános képletű vegyülethez vagy sójához, például hidrogén-halogenidjéhez jutunk, ahol a képletben Zt brómatomot képvisel. Az eddigieken túlmenően, egy további előnyös kivitelezési mód szerint, a (IIIf) általános képletű oxazolszármazékokat ammóniával a (II) általános képletű vegyületeken keresztül az (I) általános képletű vegyületekké lehet átalakítani. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
