188065. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás tercier aminok dezalkilezésére
I 188 065 2 (Db) általános képlet alá tartozó (DbVI) általános képletű vegyületben R3 = metilcsoport, a (DbVII) általános képletü vegyületben R3 =—H (nalbufin). Ez a példa azt igazolja, hogy ha a-klóretil-klórformiátot alkalmazunk N-demetilező szerként, ez rendkívül alkalmas a kereskedelmi forgalomban lévő, fájdalomcsillapító hatású oxikodon [(Dal) általános képletű vegyület] nalbufinná [(DbVII) általános képletű vegyület] való átalakításához. A nalbufint az Endo-5uPont cég hozza forgalomba és hatásos fájdalomcsillapító készítmény - bár kis mértékben abúzushoz is vezet - műtéti beavatkozás utáni fájdalmak csökkentésére használják. A 4 141 897., és a 4 161 597. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti eljárással az oxikodont [(Dal) általános képletű vegyület], először kvantitatív hozammal átalakítják a M-ciklobutil-kafbonil-oxikodonná [(Dali) általános képletü vegyület], ezt a vegyületet N-demetilezik (a korábbi eljárásban vinil-klór-formiáttal) és ekkor 14-ciklobutilkarbonil-noroxikodon-hidrokloriddá [(DaIV) általános képletű Vegyület], alakul, majd ez spontán átrendeződik N-ciklobutíl-karbonil-noroxikodonná [(DaV) általános képletű vegyület], ha a reakcióközeg pH értékét emelik. Az (I)—^(11)—► (III)—»(IV)—►(V) reakciósorozattal 96%os hozamot lehet elérni (a visszanyert köztiterméket figyelembe véve), ha a-klór-etil-klór-formiátot alkalmazunk az N-demetilezési művelethez. Vinil-í klór-formiátot alkalmazva az átalakításhoz, amely a fentiekben megadott szabadalmi leírásokban is szerepel, hasonló hozamot kapunk, azonban a vinil-klór-formiát előállítása sokkal költségesebb, mint az o-klóretil-klór-formiáté. Ezen túlmenően a viniloxikarbonil-csoport lehasítása az N-viniloxi-, karbonil-noroxikodonról, amely (DaIV) általános képletü vegyületet eredményez, sokkal szigorúbb reakciókörülmények alkalmazását teszi szükségessé, mint amilyenek szükségesek a (DalII) általános képletű vegyületről az a-klór-etoxikarbonilcsoportjának lehasításakor, amely szintén (DaIV) általános képletű vegyületet eredményez, összehasonlításként a (DalII) általános képletű vegyület mintáját úgy is előállíthatjuk, hogy N-viniloxikarbonil- 14-ciklobutil-karbonil-noroxikodont hidrqgénkloriddal reagáltatunk. Ezeket a mintákat, valamint a (DaIV) és (DaV) általános képletű vegyültek migd vinil-klór-formiátos, mint a-klóretilklór-formiátos módszerrel előállított mintáit összehasonlítottuk. A vizsgálatok megerősítik a vegyületek azonos szerkezetét. A spektroszkópiás és a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat eredményei alapján mindkét módszerrel előállított N-ciklobutil-karbonil-noroxikodon [(DaV) általános képletű vegyület] azonos tisztaságú. Az N-ciklobutilkarbonil-noroxikodont [(DaV) általános képletű vegyület] úgy alakítjuk nalbufinná [(DbVII) általános képletű vegyület],' hogy a (DaV) általános képletű vegyületet tetrahidrofurános bórhidriddel reagáltatjuk, ami a savamid karbonilcsoportját metiléncsoporttá redukálja, és ezzel egyidejűleg a gyűrűn levő ketocsoport is sztereospecifikusan 6a-hidroxil-csoporttá redukálódik, a hozam 86%-os, és a (DbVI) általános képletű vegyületet kapjuk. Végül bór-tribromiddal O-demetilezzük a (DbVI). általános képletű vegyületet, és ilyen módon kristályos natbufint különítünk el 84%-os hozammal. Az alkalmazott módszer a kodein O-demetilezésére szolgáló eljárás. A kristályos nalbufin [(DbVII) általános képletű vegyület] előállításának hozama az oxikodonból [(Dal) általános képletű vegyület], kiindulva és a-klórmetil-klór-formiátot használva N-demetilezcszerként és az eljárás lépéseit a fentiek szerint végezve a hozam 69%-os, ez az érték rendkívül jelentős, figyelembe véve azt, hogy a vegyület szerkezetében számos átalakítás történt az oxikodon nalbufinná [(I)—► (VI)] átalakítása során. 14-Ciklobutil-karbonil-oxikodon A 4 141 897 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárást követjük, vagyis 7,88 g (0,025 mól) oxikodon és 9,7 g (0,052 mól) ciklobutánkarbonsavanhidrid 30 ml vízmentes dioxánnal készített oldatát 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, bepároljuk csökkentett nyomás alatt, ekkor sárga olajat kapunk, amely állás közben megszilárdul. Ezt 100 ml 0,15 n vizes hidrogénkloridban oldjuk, az oldatot 2,5 órán át keverjük, majd 0 °C-ra lehűtjük. Tömény ammónium-hidroxid-oldat hozzáadása után a termék sárga szilárd anyagként kiválik, ezt leszűrjük, 50 ml hideg vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk, 9,9 g (az elméleti hozam 100%-a) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 141-144 °C. Az irodalmi op.: 140,5-144,5 °C. A vékonyréteg-kromatogramon egyetlen foltot kapunk, R^értéké 0,78. Amint a 4 141 897 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ajánlja, az anyagot nem kristályosítjuk át, hanem minden további tisztítás nélkül felhasználjuk. IR (p): 5,7-5,9 (vs, maximum 5,79-nél), 6,10 (w), 6,22 (w), CH2C12. NMR (6): 6,7-6,5 (s), 4,59 (s), 4,3-4,1 (m), 3,83 (s). 3,5-1,3 (m, csúccsal 2,31-nél); arány: 2:1:1:3:20; CDClj. N-Ciklobutilkarboniknor oxikodon Az előző műveletben előállított 14-ciklobutilkarboníl-oxikodon 1,59 g-ját (4,0 mmól) lombikba helyezzük, amelyet 85 °C-on és 0,5 mmHg nyomáson tartunk 1 órán át, majd lehűtjük 0 °C-ra és száraz nitrogéngázt vezetünk a lombikba. Ezt követően 5,5 ml 1,2-diklór-etánt és 1,5 ml diklór-etánban oldott 1,93 g (13,5 mmól) a-klóretil-klórformiátot adilnk hozzá 15 perc alatt. 17 órán át 65 °C- on keveijük, majd az elegyet visszafolyatás közben forraljuk 1,5 órán át. Vákuumban bepároljuk és 2,16 g rozsdabamás habos anyagot kapunk. Ezt a ny&tß N-a-klór-etoxikarbonil-14-ciklobutilkarbonil-noroxikodont (lásd a következő lépést) 30 ml metanolban oldjuk és vízmentes hidrogén-kloridot buborékoltatunk az oldatba kis részletekben 3 percen át. Ezt követően az oldatot visszafolyatás közben 1 órán át forraljuk, és az illékony alkotórészeket eltávolítjuk, így nyers 14-ciklobutilkarbonilnoroxikodon-hidroklorid 1,79 g-ját kapjuk piszkosfehér hab alakjában. Az anyag NMR-spektrumának adatai megegyeznek a 4 141 897 számú 5 10 15 20 25 30 35 40. 45 50 55 60 10
