188061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

O

4,52 (2H, d, J = 6Hz, —CH20N02)

6,63-6,95 (3H, m, aromás H)

A kapott 3,4-dihidro-8-{(2,3-epoxi)-propoxi]-3- (nitro-oximetil)-2H-l-benzopirán 11,35 g-ját feloldjuk 570 ml etanolban, és 144 ml izopropil-amint 5 adunk hozzá. Az elegyet 30 percig reagáltatjuk keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. A reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva 15 g halványbarna viszkózus olajat kapunk. Az olajat alumíni- 10 umoxid-oszlopon kromatográfiásan tisztítva 8,55 g

3,4-dihidro-8-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)propoxi]-3-(nitro-oxi-metil)-2H-benzopiránt kapunk színtelen tűk formájában, melyeknek olvadáspontja 64-68 °C (kitermelés: 62,3%). 15

Elemanalizis: C16H24N20<s képletre:

C H N

Számított (%) 56,46 7,11 8,23

Talált (%) 56,76 7,36 8,17

NMR spektrum: 6 (CDC13): 20

/ru

1,08 (6H, d, J = 6Hz, “CH^çJj3)

4,50 (2H, d, J = 6Hz, —CH20N02)

6,62-6,93 (3H, m, aromás H)

ÍR spektrum: vKBr cm"': 1620, 1270 (—N02) 25

Maleát-só:

Színtelen tűk Olvadáspont: 114-116 °C

2. példa '

3,4'dihidro-8[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)propoxi7-5- (nitro-oxi) 2H-1 -benzopirán előállítása (B képletű vegyidet)

35

23,05 g 3,4-dihidro-3,8-dihidroxi-2H-l-benzopiránt feloldunk 320 ml tetrahidrofuránban és 16,7 g trietilamint adunk hozzá. Keverés és hűtés mellett

17,9 g klórhangyasavas-etilészter 100 ml tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá cseppenként. Az 40 elegyet az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel.

33.1 g 3,4-dihidro-8-etoxikarboniloxi-3-hidroxi- 2H-1-benzopiránt kapunk (a kitermelés 100%).

A kapott vegyület 34 g-ját feloldjuk 600 ml acetonitrilben és az oldatot lehűtjük. Keverés közben 45

24.1 g füstölgő salétromsavat, 38,3 g ecetsav-anhidridet és 66 ml acetonitrilt tartalmazó oldatot adunk hozzá, és az elegyet az 1. példában leírtak szerint reagáltatjuk és tisztítjuk. 10,95 g 3,4-dihidro-8- etoxikarbonil-oxi-3-(nitro-oxi)-2H-1 -benzopiránt 50 kapunk (kitermelés 27,1%). Ezt a vegyületet a szokásos módon elhidrolizálva, 7,65 g 3,4-dihídro-8- hidroxi-3-(nitro-oxi)-2H-1 -benzopiránt kapunk, halvány sárga prizmák formájában.

A kapott vegyület 7,3 g-ját feloldjuk 41,5 ml 1 n 55 nátrium-hidroxid-oldatban és 6,72 g epiklórhidrint adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 11 óráig keveijük, majd az első példában leírt módon dolgozzuk fel. 4,8 g 3,4-dihidro-8-[/2,3-epoxipropoxi]-3-(nitro-oxi)-2H-í-benzopiránt kapunk, gp színtelen kristályok formájában (kitermelés: 52,0%).

NMR spektrum: 8 (CDC13):

2,60-3,63 (5H, képletű csoport,)

m, —OCH2—CH—CH2, (c) O

3,97-4,27 (2H, m, —OCH2—CH—CH2)

5,27-5,63 (1H, m, (d) képletű csoport,) 6,57-7,00 (3H, m, aromás H)

A kapott epoxi-vegyület 3,5 g-ját feloldjuk 280 ml etanolban és 35 ml izopropilamint adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 30 percig keverjük. A reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítva 3,42 g 3,4-dihidro-8-[2-hidroxi-3- (izopropil-amin)-propoxi]-3-(nitro-oxi)-2H-1-benzopiránt kapunk, színtelen tűk formájában, melynek olvadáspontja 107-116 °C (kitermelés 80,0%). Elemanalizis: C15H22N206 képletre:

c

H

N

Számított (%) 55,21

6,79

8,58

Talált (%) 55,10 NMR spektrum: 8 (CDC13):

6,80

8,47

1,08 (6H, d, J = 6Hz, —CH

^CH3,

\CH/

\cn3

5,30-5,63 (1H, m, (d) képletű csoport) 6,63-7,00 (3H, m, aromás H)

IR spektrum: v KBr cm ': 1618, 1280 (—N02)

3. példa

3,4-dihidro-8-[ 2-hidroxi-3- ( izopropil-amino ) - propoxi]-6-metoxi-3-nitro-oxi-metil-2H-l-benzopirán előállítása (C képletű vegyület)

5,15 g mezil-kloridot adunk 6,3 g 3,4-dihidro-8- hidroxi-3-hidroximetil-6-metoxi-2H-1 -benzopirán 90 ml vízmentes piridines oldatához, és a reakcióelegyet 1,5 óráig keverjük. A reakció befejeződése után az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml etil-acetátban feloldjuk, vízzel, 1 n sósavoldattal és ismét vízben mossuk a megadott sorrendben, majd megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. 5,47 g 3,4-dihidro-8-hidroxi-3-mezil-oximetil-6-metoxi-2H-l-benzopiránt kapunk, halvány barna viszkózus olaj formájában (kitermelés 63,3%).

A kapott vegyület 5,45 g-ját 60 ml dimetil-formamidban feloldjuk és 11,3 g nátriumjodidot adunk hozzá. A reakciót 120 °C-on 1 óráig végezzük. 200 ml etilacetátot adunk a reakcióelegyhez és ezután nátriumklorid telített vizes oldatával, majd vízzel mossuk és megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon, kromatográfiásan tisztítjuk. 4,05 g 3,4-dihidro-8-hidroxi-3-jódmetil-6-metoxi-2H-l-benzopiránt kapunk, halvány sárga viszkózus olaj formájában (kitermelés 66,9%).

A jódmetil-vegyület 3,8 g-ját 50 ml acetonitrilben feloldjuk és 8,09 g ezüstnitrátot adunk hozzá. A reakciót 50 °C-on 2 óráig végezzük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk és az anyalúghoz 200