188038. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(S)-acilamino-3- (acetoxi-metil)-3-cefem- 4-karbonsavszulfonok előállítására
1 188 038 2 A találmány tárgya eljárás 7-(S)-acilamino-3- (acetoxi-metil)-3-cefém-4-karbonsav-szulfonok előállítására. A 7-(S)-acilamino-3-(acetoxi-metil)-3- cefém-4-karbonsav-szulfonok az (I) általános képletű vegyületek. 5 A találmány tárgya eljárás a fenti (I) általános képletű 7-(S)-acilamino-3-(acetoxi-metil)-3-cefém-4- karbonsav-szulfonok előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő 7-(R)-acilamino-izomert olyan szerves nitrogéntartalmú bázissal reagáltat- 10 juk, amelynek pKa értéke körülbelül 9,0-11,5 közötti. Az (I) általános képletben R, jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, mely karboxi- és dihalogénfenil-(l-4 szénatomos)-alkil- 15 oxi-karbonil-aminocsoporttal lehet szubsztituált, 1-4 szénatomos alkil-fenil-, tieníl-(l-4 szénatomos)-alkil-, fenil-, fenoxi-(l-4 szénatomos)-alkil-, fenil-(l-4 szénatomos)-alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomosj-alkilaminocsoport. 20 A találmány szerint úgy járunk el, hogy a megfelelő- (II) általános képletű 7-(R)-acilamino-3- (acetoxi-metil)-3-cefém-4-karbonsav-szulfont epimerizáljuk olyan nitrogéntartalmú bázis segítségével, amelynek pKa értéke körülbelül 9,0-11,5 érték 25 közé esik úgy, hogy annyi szerves nitrogéntartalmú bázist adunk a reakcióelegybe, aminek segítségével annak pH értékét 9,0-11,5 között, a reakció hőmérsékletét körülbelül 0 °C és 40 °C között tartjuk. Különösen előnyös találmány szerinti eljárással 30 előállított vegyületek: a nátrium-7-(S)-[D-(5-/2,4-diklór-benziloxi/karbonil-amino)-5-/nátrium-karboxilát/-valeramido]-3-/acetoxi-metil/-3-cefem-4-karboxilát-szulfon; 35 a nátrium-7-(S)-(p-toluil-amido)-3-/acetoxi-metil/- 3-cefem-4-karboxilát-szulfon; a 7-(S)-(2-/tien-2-il/-acetamido)-3-/acetoxi-metil/- 3-cefem-4-karbonsav-szulfon; a 7-(S)-benzamido-3-/acetoxi-metil/-3-cefem-4- 40 karbonsav-szulfon; a 7-(S)-(fenoxi-acetamido)-3-/acetoxi-metil/-3- cefem-4-karbonsav-szulfon; a 7-(S)-(benzil-karbamato)-3-/acetoxi-metil/-3- cefem-4-karbonsav-szulfon és 45 a 7-(S)-(fenil-acetamido)-3-/acetoxi-metil/-3- cefem-4-karbonsav-szulfon. A találmány szerinti eljárással az epimerizációt úgy hajtjuk végre, hogy a 7-(R)-acilamino-cefalosporin-szulfon oldható sójának vizes oldatát 50 9,0-11,5 pH érték mellett szerves nitrogéntartalmú bázissal reagáltatjuk, amelynek pKa értéke körülbelül 9 és 11,5 közötti. A 7-(R)-acilamino-cefalosporin-szulfon oldható sója lehet nátrium-, kálium- vagy szerves nitrogén- 55 tartalmú bázissal képzett só. Ilyen alkalmas szerves nitrogéntartalmú bázisok például a trietilamin, a piperazin, a ciklohexil-amin és a benzil-amin. A 7-(R)-acilamino-cefalosporin-szulfon oldatát úgy készíthetjük el, hogy a szulfon szabad sav for- 50 májának vizes iszapos szuszpenziójához hozzáadjuk a kívánt mennyiségű nátrium- vagy káliumtartalmú bázist, például a nátriumhidroxidot vagy káliumhidroxidot. Más esetben az iszapos szuszpenzió a kívánt nitrogéntartalmú szerves bázissal gg reagáltatható a sóképzés céljából. Ezután a 7-(R)- ( acilamino-cefalosporin-szulfön vizes oldatát az epimerizációt kiváltó szerves nitrogéntartalmú bázissal reagáltatjuk, miközben az oldat pH értékét 9.0— 11,5 között tartjuk. Természetesen a 7-(R)acilamino-cefalosporin-szulfon szabad sav formájának vizes szuszpenziója reagáltatható elegendő mennyiségű szerves nitrogéntartalmú bázissal úgy, hogy annak egy része a szulfon-sav vízoldható sójának kialakítását szolgálja, a további része pedig a molekula 7-helyzetében történő epimerizációt váltja ki. Előnyösen alkalmazható szerves nitrogéntartalmú bázisok a benzilamin, a piperazin, a trimetilamin- az etilén-diamin, a metilamin, a ciklohexilamin, a dimetil-amin, a butilamin, az etilamin, a trietil-amin, a dietil-amin, a diizopropil-amin, vagy a hexametilén-diamin. Különösen előnyösen alkalmazható nitrogéntartalmú bázis a piperazin és a trietil-amin. A 7-(R)-cefalosporin-szulfon kiindulási anyag vizes szuszpenziójához vagy oldatához adandó nitrogéntartalmú bázis mennyisége annyi legyen, hogy az a keletkező oldat PH értékét körülbelül 9,(M 1,5 értéken tartsa. Az előnyös pH érték körülbelül 9,5-10,5 közötti. A reakcióelegy körülbelül 9.0- 11,5 közötti pH értékének biztosítására előnyösen két mól szerves nitrogéntartalmú bázist alkalmazunk egy mól 7-(R)-acilamino-cefalosporinszulfonra vonatkoztatva és a kapott reakcióelegy ph értékét alkalmas bázissal, például 5 n nátriumhidroxid oldat időnkénti hozzáadásával a megfelelő határok közé állítjuk be. A szerves nitrogéntartalmú bázist szilárd formában vagy vizes oldat formájában is hozzáadagolhatjuk a kiindulási anyagot tartalmazó szuszpenzióhoz vagy vizes oldathoz. Az epimerizációhoz szükséges reakcióidőt a reakció nagynyomású folyadékkromatográfiás analízissel való követése révén határozzuk meg és azt addig végezzük, amíg a 7ß-kiinduläsi anyag el nem tűnik a reakcióelegyből. Az epimerizáció jellemző esetben körülbelül 1 óra alatt lejátszódik, de gyakran néhány percen belül is végbemegy. Az epimerizációt 0 “C-40 *C közötti, előnyösen szobahőmérsékleten, azaz 15 'C-25 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A 7-(S)-acilamino-cefalosporin-szulfont úgy nyerjük ki, hogy a reakcióelegy pH értékét 7,0 értékre, vagy ez alá csökkentjük. A reakcióelegy pH értékét erős sav, mint például sósav vagy kénsav hozzáadásával rendszerint körülbelül 2-3 közötti értékre csökkentjük le. A szabad sav formájú 7-(S)-acilamino-cefalosporin-szuÜFont ezután vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátot a reakcióelegy megsavanyítása előtt vagy után is hozzáadhatjuk az elegyhez. A találmány szerinti eljárás végrehajtásához a hidroxi-csoportokat és az amino-csoportokat védőcsoporttal kell ellátni. Ugyancsak előnyös lehet ezeknek a csoportoknak védőcsoporttal való ellátása a kezdeti lépést követő eljárások céljából is. A leírásban szereplő védett-amino-csoport elnevezés alatt a cefalosporin irodalomban ismert amino-. 2
