188037. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolino-azetidinon-származékok előállítására
1 2 188 037 előbb 40 ml, majd 20 ml 1 : 1 arányú 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldat/telített nátriumklorid-oldat eleggyel mossuk az etilacetátos réteget. A vizes kivonatokat egyesítjük és körülbelül 0,75 óra hosszat fagyasztjuk. Az egyesített vizes kivona- 5 tokát ezután jeges-alkoholos fürdőbe visszük és utána 30 ml etil-acetátot adunk hozzá. A vizes réteg pH-ját 2,5-re állítjuk be 12 n kénsavval, ezt követően pedig 1 n kénsavat adunk hozzá. A megsavanyított vizes réteget tovább extraháljuk kétszer 30 ml 10 etil-acetáttal, a három etil-acetátos kivonatot egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük a kristályosodási pont eléréséig, majd éjszakára hűtőszekrénybe visszük. A keletkezett 160 mg kris- 15 tályos terméket szűréssel elkülönítjük. A kristályos termék nmr spektruma (DMSOd6) azt mutatja, hogy a termék a 2'-(S)- és a 2'-(R)-izomerek 85 : 15 arányú elegye. 5. példa p-Nitro-benzil-2'-(R)-2'-[(lS,5R)-3-fenoxi-metil-7-oxo-4-oxa-2,6-diaza-biciklo[3.2.0]-hept-2-en-6- 25-il]-3'-exometilén-butirát 1,0 g p-nitro-*benziI-2R-(3a-fenoxi-acetamido-2- oxo-4ß-szulfino-azetidin-1 -il)-3-metil-3-butenoát és 0,9 g ólom-tetra-acetát 50 ml dimetil-formamiddal készített elegyéhez hozzáadunk 50 mg lítium- 30 kloridot. Az elegyet két óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd etil-acetátot adunk hozzá és a keletkező elegyet telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves réteget elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra 35 pároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Az oxazolin-azetidinon szerkezetét úgy bizonyítjuk, hogy a terméket trietil-aminnal kezeljük és így a P,y-kettőskötést a^-kettőskötéssé izomerizáljuk. A keletkező izomerizált terméket kromatográfiá- 40 san tisztítjuk. nmr: (CDC13) 1,85 (s, 3, metil), 2,26 (s, 3, metil), 4,67 (s, 2, —CH2—O—-fenil), 5,23 (bs, 3, —CH2 a p-nitro-benzilből és proton a P-laktámból), 6,00 (d, 1,4 Hz, proton a p-laktámból), 6,60-7,65 (bm, 45 7, aromás protonok a fenoxi- és a p-nitro-fenilcsoportból), 8,15 (d, 2, aromás protonok a p-nitrofenilből). p-Nitro-benzil-2'-(R)-2'-[( 1 R,5S)-3-fenoxi-metil-7-oxo-4-oxa-2,6-diaza-biciklo[3.2.0]-hept-2-en-6- -il]-3'-exometilén-butirát 55 10 ml acetonitrilhez hozzáadunk 200 mg (38 mmól) p-nitro-benzil-2R-(3a-fenoxi-acetamido-2-oxo-4ß-szulfino-azetidin-1 -il)-3-metil-3-butenoátot. Az elegyhez ezután hozzáadunk 170 mg (38 mmól) ólom-tetraacetátot. Az elegyet szobahő- 60 mérsékleten tartjuk körülbelül két percig és mossuk, mégpedig először telített nátrium-klorid-oldattal és utána telített nátrium-hidrogénkarbonátoldattal. Az elegyet magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A termék nmr spektruma azt mutatja, hogy düblet van jelen 5,83 8 (3Hz)-nél, amely az oxazolino-azetidinon jellemzője. 7. példa p-Nitro-benzil-2'-(R)-2'-[lR,5S)-3-fenoxi-metil-7-oxo-4-oxa-2,6-diaza-biciklo[3.2.0]-hept-S-en-6--il]-3'-exometilén-butirát 5 ml metilén-kloridhoz hozzáadunk 200 mg (38 mmól) p-nitro-benzil-2R-(3a-fenoxi-acetamido-2-oxo-4ß-szulfino-azetidin-1 -il)-3-metil-3-butenoátot. Az elegyhez ezután hozzáadunk 5 ml nátrium-hipokloritot. Az elegyet szobahőmérsékleten tartjuk körülbelül 5 percig, után mossuk, mégpedig először telített nátrium-klorid-oldattal, utána pedig telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal. Az elegyet magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A termék nmr spektruma düblet jelenlétét mutatja 5,83 8 (3 Hz)-nél, amely az oxazolino-azetidinon jellemzője. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (A) és (A') általános képletű oxazolino-azetidinon-származékok előállítására, e képletben Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport, R, lítium-, kálium- vagy nátriumatom, benzhidril- vagy 4-nitrofenil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport és R jelentése 4-(diklórbenzoxi-karbonilamino)-4- (benzhidril-oxi-karbonil)-butil-, toluil-, fenoxi-(l-4 szénatomos)-alkil- vagy tienilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (B) vagy (B') általános képletű szulfinsavat oxidáló szerrel reagáltatunk, e képletben M hidrogén-, lítium- kálium- vagy nátriumatom, ammonium- vagy helyettesített ammóniumcsoport, célszerűen alkilammónium-csoport, és R,, valamint R és Y jelentése a fenti. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oxidáló szerként Pb+4-vegyületet használunk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oxidáló szerként ólom-tetraacetátot használunk. 4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oxidációt vizes közegben végezzük. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (B) vagy (B') általános képletű kiindulási vegyületeket használunk, amelyekben R, jelentése 4-nitro-benzil- vagy benzhidril-csoport, és R, Y és M az 1. igénypontban megadott. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (B) vagy (B') általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol r jelentése p-toluilcsoport, és R3 az 5. Y és M pedig az 1. igénypontban megadott. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (B) általános képletű szulfinsavat használunk. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan szulfinsavat használunk, amelyben Y jelentése hidroxicsoport. 8
