188035. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új platina-diamin-komplex előállítására
1 188 035 2 A találmány tárgya eljárás új, tumorgátló hatású platina-diamin-komplexek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Platina-diamin-komplexekről már korábban is leírták, hogy alkalmasak rák kezelésére. Például Zipp, A. P. és Zipp, S. G. a Journal of Chemical Ed., 54/12 (1977) 739. oldalán cisz-platina-diamindiklorid (PDD) rák elleni alkalmazását írja le. Azt is megemlítik, hogy a platina-vegyületek széles spektrumú rákellenes gyógyszerek, de komoly hátrányokkal rendelkeznek, például a vesékre toxikusak. Hogy ellensúlyozzák a vesékre gyakorolt toxicitását, a cisz-platina-diamin-kloridot gyakran más anyaggal együtt kombinációban alkalmazzák, vagy nagy mennyiségű folyadékkal adagolják vagy egyéb technikát alkalmaznak a vesék megfelelő átöblítése céljából. Számos más, többek között az (V) általános képletű platina-amin-komplexek is ismertek. A Wadley Medical Bulletin 7. kötete 1. számának 114—134. oldala számos platina-diamin-komplexet ír le, többek között a cisz-platina-diamindikloridot is rák kezelésére. Itt is leszögezik, hogy ezeknek a vegyületeknek a legfontosabb hátránya a vesékre gyakorolt toxicitásuk. A Chemical and Engineering News 1977. június 6-i számának 29-30. oldalán cisz-platina-diaminkomplexeket és ezek rák kezelésére való felhasználását írják le. A vesékre gyakorolt toxicitást szintén mint a vegyületek legfontosabb hátrányát említik. A Cancer Chemotherapy Reports 1. részének 59. kötetének 1975. május-júniusi száma 629-641. oldalán szintén említést tesznek a vesékre gyakorolt toxicitásról. A PDD-nek a vesékre gyakorolt toxicitása és az alacsony terápiás indexe miatt a rák kezelésére más platinavegyületeket kerestek. Ezért a cisz-platinadiamin-II-diklorid más kemoterapeutikumokkal alkotott kombinációit vizsgálták: kipróbáltak új platina-vegyületeket is, de azok toxikusak voltak. Úgy találták, hogy például bár a cisz-diklór-biszciklopentil-amin-platina (II) csak enyhén toxikus a vesékre, a lépre mérgező. Az úgynevezett „platinakékek”, öt vagy több nem elválasztható, különböző mennyiségű komponens keverékét szintén alkalmazták rák kezelésére. A 7 304 880., 7 304 881., 7 304 882. és 7 703 752. számú holland szabadalmi leírás nagyszámú platina-diamin-komplexet, többek között az (V) általános képletű platina-diamin-komplexet is említi. Ezen vegyületek mindegyikében a nitrogénatomok közvetlenül a központi atomhoz kapcsolódnak. Az első három holland szabadalmi leírásban foglalt vegyületet a cisz-platina-diamin-dikloriddal hasonlították össze, és úgy találták, hogy azok jobb hatásúak. A szabadalmi bejelentések egyike sem tesz említést vesemérgezésről. A 7 904 740. száma holland szabadalmi bejelentésben olyan (VI) általános képletű vegyületeket írnak le, mely képletben R,a és R2a egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy egy szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkil-, cikloalkil- aril- vagy aralkil-csoportot, vagy együttesen egy szubsztituálatlan vagy szubsztituált cikloalkil-csoportot képvisel, R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy egy szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkil-, aril- vagy aralkil-csoportot jelent, Xa jelentése anionos-csoport. A találmányunk olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, mely képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-5 szénatomos alkil-csoport vagy a szomszédos szénatommal 5-7 szénatomos cikloalkil-csoportot képeznek, X és Z jelentése halogén-(l~4 szénatomos alkil)csoport, vagy együttesen egy 1-7 szénatomos alkilén-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkilén)- vagy karboxilfenilén-csoport vagy vegyértékkötés. A találmány szerinti vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - mely képletben R1 és R2 jelentése a fentiekben megadott, Y jelentése halogénatom, nitro- vagy karboxil-csoport - egy XZ(COOH)2 vagy egy XCOOH általános képletű vegyülettel - mely képletekben X és Y jelentése a fentiekben megadott - reagáltatjuk bázis jelenlétében. A találmány szerinti vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (II) általános képletű vegyületet- mely képletben Y jelentése a fentiekben megadott- egy (III) általános képletű vegyülettel - mely képletben R1 és R2 jelentése a fentiekben megadott- reagáltatjuk, és a kapott (IV) általános képletű vegyületet - mely képletben R1, és R2, Y jelentése a fentiekben megadott - egy XZ(COOH)2 általános képletű vegyülettel - mely képletekben X és Z jelentése a fentiekben megadott - reagáltatjuk bázis jelenlétében. A találmány az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozó eljárást is magába foglalja. Az amerikai egyesült államokbeli Nemzeti Rákkutató Intézet, Bethesda és a belgiumi Rákkutatás Kezelésének Európai Szervezete, Brüsszel kiterjedt kutatóprogramot hajtott végre a találmány szerinti vegyületekkel kapcsolatban, és ez kimutatta, hogy a találmány szerinti vegyületeknek nagy terápiás aktivitásuk van a rákkal szemben, a máig ismert, a rák kezelésére használt platina-vegyületekkel, például a cisz-platina-diamin-dikloridal ellentétben. A kísérletek során az is bebizonyosodott, hogy a találmány szerinti vegyületek kevéssé vagy egyáltalán nem voltak toxikusak a vesére. Mint az a terápiás aktivitási értékekből kitűnik, melyeket az A táblázatban sorolunk fel, az új vegyületek jelentős tumorgátló hatással rendelkeznek számos különböző típusú tumor, mint például P388 lymphocitikus leukémia (PS), L-1210 lymphoid leukémia (LE), ependymoblastoma és B16 melanocarcinoma (Bl) esptén. A viszonylag új vegyületek terápiás aktivitása nagyobb, mint a ciszplatina-diamin-dikloridé (PDD), amelyet kísérleti klinikai kemoterapeutikumként alkalmaznak. A PDD-nek és a többi, rákellenes hatású, eddig ismert platina-II-komplexnek - kivéve a 7 904 740 sz. holland szabadalmi bejelentés szerinti vegyületeket -, gyakorlati hátránya az, mint már említettük, hogy mérgezőek, amelyek közül a vesetoxicitás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65 2
