188021. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-szubsztituált metil-cef-3-ém-karbonsavak előállítására

1

,188 021

2

rítjuk. így 1,76 g 7-amino-3-[(5-metil-1,2,3,4-tetrazol-2-il)-metil]-A3-cefém-4-karbonsavból és 7-amino-3-[(5-metil-1,2,3,4-tetrazol-1 -il)-metil]-A3- cefém-4-karbonsavból álló keveréket kapunk kristályos formában. 5

(2) 1,76 g fenti (1) lépésben kapott kristályos anyagot szuszpendálunk 18 ml metanolban, és

1,13 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk a szuszpenzióhoz, hogy oldat keletkezzen. Utána az oldathoz lassan 4,6 g difenil-diazometánt adunk. 10 A kapott elegyet szobahőmérsékleten 15 percig hagyjuk reagálni. A reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk. Az így kapott maradékot 30 ml etil-acetát és 30 ml víz elegyével oldjuk, és a kapott oldat pH-ját nátrium- 15 hidrogén-karbonáttal 8-ra állítjuk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk. Az így kapott maradékot oszlopkromatográfiával tisztítva (Wako szilikagél 20 C-200; kifejlesztő oldószer benzol : etilacetát = 4:1 térfogatarányú elegye) 0,79 g 157-160°C olvadáspontú (bomlás) 7-amino-3-[(5-metil-1,2,3,4- tetrazol-2-iI)-metil]-A3-cefém-4- karbonsav-(difenil-metil)-észtert és 0,14 g 92 °C ol- 25 vadáspontú (bomlás) 7-amino-3-[(5-metil-1,2,3,4-tetrazol- l -il)-metil]-A3 -cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk.

A termékek azonosítási adatai a következők.

7-Amino-3-[(5-metil-l,2,3,4-terazol-2-il)-metil]- 30 A3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter:

Infravörös spektrum adatok (KBr) cm“1: vc„0 1770, 1720.

Mágneses rezonanciaspektrum adatok (CDC13), ppm érték: 1,75 (2H, bs, —NH2); 2,48 (3H, s, 35 —CHj); 3,20 (2H, s, C2—H); 4,70 (1H, d, J=5Hz, C6—H); 4,87 (1H, d, J=5Hz, C7—H); 5,30; 5,72 (2H, ABq, J=16, Hz, ;

J—CH2- 40

6,92 (lH,s, —CH=); 7,30 (10H,s, fenilcsoport x 2).

7-Amino-3-[(5-metil-1,2,3,4-tetrazol-1 -il)-metil]A3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter:

Infravörös spektrumadatok (KBr) cm“': vc=0 45 1770, 1725.

Magmágneses rezonanciaspektrum-adatok (CDCI3) ppm érték: 1,80 (2H, s,—NH2); 2,15 (3H, s, —CH3); 3,30 (2H,s, C2-H); 4,70 (lH,d, J=5Hz, C6 —H); 4,85 (1H, d, J=5Hz, C7—H); ou 5,00; 5,38 (2H, ABq, J= 16 Hz, S ;

ÇJJ__

6,90 (lH,s,—CH=); 7,30 (10H,s, fenilcso- cc port x 2). 55

(3) 0,5 ml anizol és 5 ml trifluor-ecetsav elegyében oldunk 0,462 g 7-amino-3-[(5-metil-l,2,3,4-tetrazol-2-il)-metil]-A3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 óra hosszáig hagyjuk reagálni. A reakció 60 végbemenetele után az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk, és a kapott maradékhoz 10 ml vizet és 10 ml etil-acetátot adunk. Az elegy pH-ját jeges hűtés közben 28 súly%-os vizes ammónium-hidroxid oldattal 8-ra állítjuk. Utána a vizes réteget elválasztjuk, és pH-ját jeges hűtés közben 2 n sósavoldattal 3,5-re állítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, egymást követően 5 ml vízzel és 5 ml acetonnal mossuk, majd megszárítjuk. így 0,26 g 7-amino-3-[(5-metil-l,2,3,4-tetrazol-2-il)-metil]-A3 cefém-4-kàrbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 178 °C (bomlás).

Infravörös spektrumadatok (KBr) cm“1: vc_0 1790, 1610, 1530.

Magmágneses rezonanciaspektrum-adatok (CF3COOD), ppm érték: 2,70 (3H, s,—CH3); 3,73

(2H, s, C2 — H); 5,40 (2H, s, C6—H, C7 —H);

S.

5,80; 6,12 (2H, ABq, J=16Hz,

A fentihez hasonló módon 0,462 g 7-amino-3- [(5-metiI-l,2,3,4-tetrazol-l-il)-metil]-A3-cefém-4- karbonsav-(difenil-metil)-észterből 0,25 g 7-amino-3-[( 5-metil-1,2,3,4-tetrazol-1 -il)-metil]-A3-cefém-4- karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 195 °C (bomlás).

Infravörös spektrumadatok (KBr)cm“': vc_0

1795, 1615, 1530.

Magmágneses rezonanciaspektrum-adatok (CF3COOD), ppm érték: 2,95 (3H, s, — CH3); 3,90 (2H, bs, C2—H); 5,45; (2H, s, C6—H); C7—H);

S ^

5,57; 5,92 (2H, ABq, J=16Hz,

CH,

2. példa:

19 ml trifluor-ecetsavban oldunk 2,72 g 7-aminocefalosporánsavat, és 7,1 g bór-trifluorid-dietil-éter komplexet és 0,75 g 1,2,4-triazolt adunk a kapott oldathoz. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 7 óra hosszáig hagyjuk reagálni. A reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk, és a kapott maradékhoz 15 ml vizet adunk, majd a kapott elegy pH-ját jeges hűtés közben 28 súly% vizes ammónium-hidroxid oldattal

3,5-re állítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, egymást követően 5 ml vízzel és 5 ml acetonnal mossuk, majd megszárítjuk. így 2,5 g 7-amino-3- [( 1,2,4-triazol-1 -il)-metil]-A3-cefém-4-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 149 °C (bomlás).

Infravörös spektrumadatok (KBrjcm“1: vc==0 1790, 1610, 1530.

Magmágneses rezonanciaspektrum-adatok (CF3COOD), ppm érték: 4,00 (2H, bs, C2—H);

5,47 (4H, bs, C6—H, C7-H, I );

V -ch2-N

8,70 (lH,s, ^-H-);9,80(lH,s, H).

W W

3. példa:

A következőkben felsorolt tetrazolokat használva kiindulási anyagokként, és az 1. példa (1) lépésé' 5