188008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok epimerizációjára
188 008 ciety, 95, 2403 (1973) által ismertetett eljárással analóg módon történik. A jelen találmány szerinti eljárással nyert 6a-acilaminopenicillánsav-1 ß-szulfoxidokbol előállítható l-oxa-ß-laktäm antibiotikum vegyületek szintézisé- 5 nek utolsó művelete során a 7ß-acilamino-7ametoxi-3-metil-l-oxa-ß-laktäm észterről a karbonsav-védőcsoportot eltávolítjuk, ahogyan azt a 9. reakcióvázlat szemlélteti. A szakirodalom számos, a védőcsoportok eltá-10 volítását szolgáló műveletet ismertet. Például a 4 138 486 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a szerzők egy ilyen védőcsoport eltávolítási eljárást írnak le. Az alábbi példák a jelen találmány további ma-15 gyarázatául szolgálnak, anélkül azonban, hogy korlátoznák a találmány oltalmi körét. Ezekben a példákban az infravörös abszorpciós spektrumot, a mágneses magrezonancia spektrumot, az ultraibolya abszorpciós spektrumot és az optikai rotáci-20 ós spektrumot az i. v., n. m. r., u. v., illetve c. r. rövidítésekkel jelöltük. A mágneses magrezonancia spektrumot egy Varian Associates T-60 Spektrometer-rel, referencia standardként tetrametilszilán felhasználásával nyertük. A kémiai eltolódás 5 érté-25 két milliomod részben (ppm) és a csatolási állandókat (J) pedig Hz-ben fejeztük ki. Az alábbi példákban leírt reakciók kivitelezését nitrogén vagy argon atmoszférában végeztük. Az 1-5. példák mindegyikénél a trietilamint és a klór- 30 trimetilszilánt közvetlenül a felhasználás előtt kalciumhidridről desztilláltuk, az alkalmazott metilénkloridot felhasználás előtt néhány napig 4A-ös molekulaszűrő felett tároltuk, és a penicillin-szulfoxid szubsztrátokat alkalmas oldószerekből kikris-35 tályosítottuk, majd vákuumban szárítottuk. 1. példa Difenilmetil-6a-fenoxiacetamidopenicillanát-l$~ 40 -szulfoxid 75 ml metilénkloridhoz hozzáadunk 50,1) g (94 mmól) difenilmetil-6ß-fenoxiacetamidopenicillanát-1 ß-szulfoxidot, azután 27 ml (206 mmól) tri-45 etilamint, és az így nyert oldatot 5 °C-ra lehűtjük. A lehűtött oldathoz 13,2 ml (103 mmól) klórtrimetilszilánt csepegtetünk, 5 °C hőmérsékleten egy órán át kevertetjük, majd a hideg oldatot egy óra időtartam alatt 20 °C-ra hagyjuk felmelegedni. Ez-50 után a heterogén reakcióelegyet 5 °C-ra lehűtjük, és 12 ml (210 mmól) jégecetet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet, miután etilacetáttal felhígítottuk, sósav oldattal háromszor és ezt követően telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal kétszer extra-55 háljuk. Az extrakciók során elkülönített vizes oldatokat etilacetáttal extraháljuk, ezeket az etilacetátos extraktumokat egyesítjük az eredeti vizes extrakciókban elkülönített szerves fázisokkal, majd az egyesített szerves extraktumokat nátriumklorid ol- qq dattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra bepároljuk. A visszamaradó habot egy metilénkloridból és izopropiléterből álló oldatból kikristályosítjuk, vákuumban 60 °C hőmérsékleten szárítjuk, és ily módon termékként g5 42 g difenilmetil-6a-fenoxiacetamidopenicillanát- 1 ß-szulfoxidot nyerünk. (Kitermelés 84%): i. v. (KBr) 3300, 1792, 1755, 1602, 1526, 1499, 1452, 1212,750,692 cm n. m. r. (CDC13) S 1,00 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 4,63 (s, 1H), 4,63 (s, 1H), 5,10 (d, 1H, J = 0,8), 5,43 (dd, 1H, J = 7, J' = 0,8), 694 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 7); Elemanalízis a C29H28N2OeS képlet alapján: számított: C 67,42; H 5,46; N 5,42; S 6,21% talált: C 67,67; H 5,29; N 5,13; S 6,01%. 2. példa D ifenilmetil-6a-feriüace tamidopenicillanút-löszül foxid 80 ml metilénkloridhoz hozzáadunk 50,0 g (100 mmól) difenilmetil-6ß-fenilacetamidopenicillanát-1 ß-szulfoxidot, azután 30,6 ml (220 mmól) trietilamint. Az így nyert oldatot - 10 °C hőmérsékletre lehűtjük, és 18 ml (167 mmól) klórtrimetilszilant csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet - 15 °C-on 16 órán át állni hagyjuk, majd 0 °C-on sósav oldatba öntjük. A reakcióelegyet 200 ml etilacetáttal felhígítjuk, miáltal a termék a reakcióelegyből kikristályosodik. A kristályos terméket, mely a difenil 6a-fenilacetamidopenicillanát-1 ßszuifoxid, szűréssel izoláljuk, azután egyszer vízzel és kétszer éterrel mossuk, és végül vákuumban szárítjuk. (Kitermelés: 39,8 g, 80%); i. v. (KBr) 3300, 1796, 1785, 1756, 1669, 1530, 1498, 1303, 1212, 1172, 695 cm "1 n.m.r. (CD/C13): 8 0,86 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 4,50 (s, 1H), 4,95 (d, 1H, J = 0,8), 5,11 (dd, 1H, J = 7, J' = 0,8), 6,59 (d, 1H, J = 7), 6,90 (s, 1H); Elemanalízis a C29H28N205S képlet alapján: számított: C 67,42; H 5,46; N 5,42; S 6,21% talált: C 67,25; H 5,28; N 5,20; S 5,84%. 3. példa Dfenilmetil-óa-benzamidopenicillanát- Ifi-szulfoxid 14,6 g (30 mmól) difenilmetil-6ß-benzamidopenicillanát-1 ß-szulfoxidot 20 ml metilénkloridban feloldunk, hozzáadunk 10 ml (72 mmól) trietilarnint, és az oldatot 5 °C-ra lehűtjük. Ehhez az oldathoz 4,2 ml (33 mmól) klórtrimetilszilánt csepegtetünk, és az így nyert reakcióelegyet 5 °C hőmérsékleten egy órán át kevertetjük, mely idő után a reakcióelegyet melegedni hagyjuk, mégpedig olyan ütemben, hogy hőmérséklete 4 óra alatt elérje a 20 °C értéket. A reakcióelegyet 150 ml etilacetáttal felhígítjuk, majd kétszer sósav oldattal és egyszer telített só-oldattal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra bepároljuk. A visszamaradó habot metilénklorid/izopropiléter elegyből kikristályosítjuk,, a kristályos anyagot vákuumban szárítjuk és ily módon a tiszta difenrlmetil-6a-benzamidopenicillanát-1 ß-szulfoxidot nyerjük. (Kitermelés: 12,8 g, 88%); 5
