188004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklooktánszármazékok, valamint hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
188 004 2 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek erős antiulcerogén hatással rendelkeznek, így felhasználhatók gyomor- és bélrendszeri fekélyek kezelésében. A találmány tárgya eljárás új biciklooktán-származékok előállítására. Pontosabban meghatározva, a találmány tárgya eljárás új biciklooktán-származékok, valamint hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. Az (I) általános képletben X1 jelentése szabad karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport, hidroxi-metil-csoport, cianocsoport, valamely (1) általános képletű csoport - mely utóbbiban Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy Ra és Rb a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy piperidino csoportot alkotnak - vagy aminometil-csoport, Y jelentése etilén- vagy viniléncsoport, R1 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatumos alkanoiloxi-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, vagy R1 és R2 együttesen egy egyes kötést jelentenek, ami így egy kettős kötést jelent azon szénatomok között, amelyekhez kapcsolódnak, R3 jelentése hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkanoiloxi-csoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, R5 jelentése 1-8 szénatomszámú alkilcsoport vagy valamely —CH2—B általános képletű csoport, mely utóbbiban B jelentése 3-7 szénatomszámú cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenoxiesoport, A jelentése —CH=CH—, (3) vagy (4) képletű csoport, ahol a (3) képletben R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, m[ értéke 1 vagy 2, és m2 értéke 0, 1 vagy 2. Az (I) általános képletű biciklooktán-származékok közül előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése hidroxiesoport és Y jelentése viniléncsoport. Még előnyösebbek azok a biciklooktán-származékok, amelyek az (F) általános képlettel jellemezhetők. Az (F) általános képletben R4, R5 és X1 jelentése a fenti. A fenti meghatározásokban használt kifejezések közül a „halogén” alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk; az „1-4 szénatomszámú alkilcsoport” és „1-4 szénatomszámú alkoxiesoport” alatt egyenes vagy elágazó láncon, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy alkoxiesoportokat értünk (például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxicsoportot stb.). Az „1-8 szénatomszámos alkilcsoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó, láncú, 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot (például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, n-pentil-, isobutil-, izopentil-, 1-metil-pentil-, 2-etil-pentil-, 1,1-dimetilpentil-, 2-metil-pentil-, n-hexil-, 2-metil-hexilcsoportot stb.) értünk. A „3-7 szénatomszámú cikloalkilcsoport” kifejezés alatt ciklopropil-, ciklobutil-, ciklohexil-, ciklopentil vagy cikloheptenilcsoportot értünk. Az „észterezett karboxilcsoport” kifejezés alatt a következő csoportokat értjük: 1-4 szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport. A „védett hidroxilcsoport” kifejezés alatt 1-4 szénatomszámú alkanoil-csoporttal védett hidroxilcsoportot értünk. A prosztaglandinok felfedezése óta kiterjedt kutatómunka folyik a szintetikus szerves kémia területén, valamint a prosztaglandinok gyógyszer- és orvostanában. 1976-ban a J. Vane of Wellcome alapítvány jelentette a biológiai hatással rendelkező prosztaciklin (prosztaglandin I2) elkülönítését [lásd S. Moncada, R. Gryglewski, S. Bunting és J. R. Vane, Nature (London), 263, 663 (1976)]. A (II) képlettel jellemezhető prosztaglandin I2 több kiváló gyógyászati hatással, például hipotenzív, értágító, antiallergiás, fekélyellenes, antitrombotikus hatással rendelkezik, továbbá minden bizonnyal hasznos az asztma, a fekély, a trombózis és a magas vérnyomás kezelésében. Mindazonáltal többféle gyógyhatása, valamint instabilitása miatt a prosztaglandin I2-t eddig nem tudták felhasználni a gyógyászatban. Kutatómunkánk eredményeképp felismertük, hogy az (I) általános képlettel jellemezhető új biciklooktán-származékok és azok nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható sói erős antiulcerogén hatással rendelkeznek, emellett nem rendelkeznek nemkívánatos gyógyászati hatásokkal, továbbá felhasználhatók a gyomor- és bélrendszeri fekélyek kezelésében. Ezen túlmenően a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek kémiailag sem instabilak. Ennek megfelelően célul tűztük ki az (I) általános képletű új és stabilis, továbbá szelektív antiulcerogén hatással rendelkező biciklooktán-származékok előállítását. További célunk az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása. A találmány értelmében az (I) általános képletű új biciklooktán-származékokat az alábbi módszerek szerint állíthatjuk elő. 1. Azok az (I) általános képletű biciklooktánszármazékok, amelyek képletében X1, Y, A, R1, R2, R3, R4, R5, mt és m2 jelentése megegyezik a már megadottakkal, úgy állíthatók elő, hogy valamely (III) általános képletű karbonil-vegyületet - amelynek képletében X2 jelentése szabad vagy észterezett karboxilcsoport vagy cianocsoport, míg Y, A, R1, R2, R5, mx és m2 jelentése a fenti - egy redukálószerrel vagy valamely (IV) általános képletű szerves fémvegyülettel reagáltatunk - a (IV) általános képletben R8 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, míg M jelentése lítiumatom vagy mag5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
