188000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N2-helyettesített 9-(1,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-guaninok előállítására
1 188 000 2 A találmány tárgya eljárás új N2-helyettesített 9-(l,3-dihidroxi-propoxi-metil)-guaninok és sóik előállítására. Ezek a vegyületek előnyös kiindulási anyagok az erős szelektív vírusellenes hatású 9-(l,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-guanin és gyógyászati szempontból elfogadható sói előállítására, emellett ezek az új N2-helyettesített származékok maguk is rendelkeznek vírusellenes hatással. A vírusos fertőzések elterjedtek, és sokféle tünétben nyilvánulhatnak meg. Egyes vírusos fertőzéseket könnyen leküzd a szervezet védekező mechanizmusa, ugyanakkor más, súlyosabb fertőzések tartós károsodáshoz, például vaksághoz vezethetnek, sőt, halállal is járhatnak. A súlyos fertőzéseket okozó vírusok egyik csoportját a Herpes vírusok képezik. A vírusos fertőzések kezelésére jelenleg alkalmazott gyógyszerek sok esetben hatástalanok, vagy ha van is hatásuk, nagy dózis vagy folyamatos adagolás szükséges, s ennek következtében súlyos mellékhatások jelentkeznek, illetve a toxikusság okoz problémát. Ezért szükség van olyan vírusellenes hatású szerre, amely a jelenleg rendelkezésre álló gyógyszereknél kisebb dózisban hatásos, csökkentve ezáltal a mellékhatások valószínűségét. A 4 199 574. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (A) általános képletű vegyületeket ismertet, ahol X jelentése kénatom vagy oxigénatom, R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, alkoxicsoport, azidcsoport, tiocsoport, alkiltiocsoport, amino-csoport, alkílamino-csoport vagy dialkil-amino-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, alkiltiocsoport, acíl-amino-csoport, aminocsoport vagy azidcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú vagy gyűrűs alkilcsoport, hidroxialkil-csoport, benziloxi-csoport vagy fenil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy alkilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, aminocsoport, alkilcsoport, hidroxi-alkilcsoport, benziloxicsoport, benzoiloxicsoport, benzoiloxi-metil-csoport, szulfamoiloxicsoport, foszfátcsoport, karboxi-propioniloxi-csoport, í-8 szénatomos egyenes láncú vagy gyűrűs aciloxicsoport, például acetoxicsoport vagy egy —NHCO—Z általános képletű helyettesített karbamoilcsoport, ahol Z jelentése alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, amelyet adott esetben egy vagy több szulfonilcsoport, aminocsoport, karbamoilcsoport vagy halogénatom helyettesít, R6 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha X jelentése oxigénatom és R2, R3, R4 és Rö jelentése hidrogénatom, akkor R1 aminocsoporttól eltérő vagy R1 metil-amino-csoporttól eltérő, ha R5 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport. A 4 199 574. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt (A) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik vírusellenes hatásúak. Lásd még Tetrahedron Letters, 21, 327-30 (1980). Azt találtuk, hogy az idézett amerikai leírásban nem ismertetett (I) képletű 9-(l,3-dihidroxi-2- propoxi-metil)-guanin és gyógyászati szempontból elfogadható sói meglepő módon különösen erős és szelektív vírusellenes hatásúak. Ezek a vegyületek a jelen találmány szerinti eljárással előállítható (IX) általános képletű N2-helyettesített 9-(l,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-guanínok - ahol R egy R"CO— általános képletű acilcsoportot és ebben R" 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot képvisel - dezacilezése útján állíthatók elő; ez az eljárás a 186 574 számú magyar szabadalmi leírás tárgyát képezi. A fenti meghatározásnak megfelelő (IX) általános képletű vegyületeket és sóikat a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületből - ahol R a fenti jelentésű, R' pedig védőcsoportot, mégpedig adott esetben egy vagy két rövidszénláncú alkoxicsoporttal, célszerűen metoxicsoporttal, vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, célszerűen metilcsoporttal helyettesített benzilcsoportot képvisel - az R' védőcsoportokat eltávolítjuk és kívánt esetben a kapott (IX) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk. A védőcsoportok eltávolítása önmagában ismert módszerekkel, például katalitikus hidrogénezéssel vagy Lewis-savval történő reagáltatás útján történhet. A (IX) általános képletű vegyületek és a szintézisük során alkalmazott köztitermékek előállítási módját az A. reakcióvázlat szemlélteti. A reakcióvázlatban szereplő általános képletekben R és R' a fentebb megadott jelentésűek. A (III) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy adott esetben szubsztituált benzilalkohol alkálifémsójának, célszerűen nátriumsójának oldatához (II) képletű epiklórhidrint csepegtetünk 0-100 °C, előnyösen 15-40 °C közötti hőmérsékleten. Oldószerként például dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, hexametil-foszforamidot, dimetil-szulfoxidot, szulfolánt, tetrahidrofuránt vagy dioxánt alkalmazunk. A reakcióelegyet ezután 10-24 órán át, előnyösen 12-18 órán át keverjük 0-100 °C, előnyösen 20-50 °C közötti hőmérsékleten. A (III) általános képletű vegyületből klórmetilezéssel állítjuk elő a (IV) általános képletű vegyületet. A (III) általános képletű vegyület és paraformaldehid halogénezett szénhidrogénnel készített és 0-25 °C-ra, előnyösen 0 °C-ra hűtött oldatába száraz sósavgázt buborékoltatunk. Az oldószerként alkalmazott halogénezett szénhidrogén például diklór-etán, kloroform, diklór-metán vagy 1,1,2- triklór-etán lehet. A sósavgáz bevezetését 0,5-3 órán át, előnyösen 1-2 óra hosszat végezzük, a paraformaldîhid oldódásáig. Az oldatot 12—48 óra hosszat 0-1(1 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 16-24 óra hosszat 0-5 °C-on tartjuk. Az (V) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az oldószerben, például dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, dimetil-acetamidban, hexametil-foszfortriamidban, dimetil-szulfoxidban, szulfolánban vagy dioxánban oldott (IV) általános képletű vegyületet alkálifém-acetáttal, például nátrium-acetáttal reagáltatjuk 0-45 °C, előnyösen 0-25 °C közötti hőmérsékleten. Az oldatot 5-24 óra, célszerűen 10-18 óra hosszat keverjük 10-30 °C, előnyösen 15-25 °C hőmérsékleten. A (VII) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (VI) képletű guanint 2-20 szénatomos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
