187982. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxigéntartalmú heterociklusos csoportot tartalmazó akrilsav-származékok előállítására
1 187 982 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben R jelentése furanil-, dimetil-oxazolil-, dimetilizoxazolil- vagy 4 - hidroxi - 6 - meti!- pirán - 2-on- 3-il - csoport lehetséges sztereoizomerjeik vagy ezek keverékének az előállítására. A találmány szerinti vegyületek a gyomor váladékképződését gátló és citoprotektív hatásúak. Ismertek más heterociklusos savszármazékok, például benzofuránsav-származékok, amelyek hipokoleszterinémiás és gyulladásgátló hatásúak [Eur. J. Med. Chem. Chimica Therapeutica, 10, 2, 182-186 (1975)]. Az (I) általános képletü vegyületek — a képletben R jelentése a már megadott - különböző lehetséges sztereoizomer alakokban, az E és Z geometriai izomerek formájában fordulhatnak elő. A találmány szerinti (1) általános képletü vegyületek - a képletben R jelentése a már megadott -, valamint különböző lehetséges sztereokémiái alakjai értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A vegyületek fekélygátló hatásúak, a gyomor-nyálkahártyával érintkezve gátolják a váladékképződést, valamint citoprotektív hatásúak. A találmány tárgya előnyösen egy olyan eljárás, amelynek során az előállított vegyület (I) általános képletében R jelentése furanilcsoport. A találmány szerint különösen előnyösen a következő (I) általános képletü vegyületeket állítjuk elő: 4 - (2 - oxo - 4 - hidroxi - 6 - metil - 2H - pirán -3 - il) - 4 - oxo - butén - 2 - sav, transz - 4 - (2,5 - dimetil - oxazol - 4 - il) - 4 - oxo - butén - 2 - sav, transz - 4 - (3,5 - dimetil - izoxazol - 4 - il) - 4 - oxo- butén - 2 - sav, 4 - (2 - furil) - 4 - oxo - butén - 2 - sav. Az előzőekben felsorolt vegyületekből a humángyógyászatban értékes gyógyszerek állíthatók elő, különösen a savtúltengés, a gyomor- és nyombélfekélyek, a gyomorhurut, a hiátus-sérv és a gyoinorsavtúltengést kísérő gasztroduodenáüs panaszok kezelésére. Az adagolás az alkalmazott terméktől függően például 0,05 — 2 g/nap felnőtteknél orálisan. A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek — a képletben R jelentése a már megadott — felhasználhatók gyógyászati készítmények előállítására. A készítményeket digesztív vagy parenlerálisan alkalmazhatjuk. A készítmények a humángyógyászatban alkalmazott formáknak megfelelően lehetnek szilárdak vagy folyékonyak. Ilyen készítmények például a bevonat nélküli vagy cukorral bevont tabletták, kapszulák, granulátumok, kúpok és injektálható készítmények. A készítményeket ismert módon állítjuk elő. A hatóanyagot a gyógyászati készítményeknél általánosan alkalmazott segédanyagokkal keverhetjük össze. Ilyenek a talkum, a gumiarábikum, a laktóz, a keményítő, a magnézium-sztearát, a kakaóvaj, a vizes vagy nem-vizes hordozóanyagok, az állati vagy növényi zsírok, a paraffinszármazékok, a glikolok, különböző nedvesítőszerek, diszpergálószerek, emulgeálószerek és konzerválószerek. A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) a (II) képletü glioxilsavat egy (III) általános képletü vegyülettel — a képletben R jelentése a megadott - reagáltatjuk, vagy b) egy RH általános képletü vegyületet - a képletben R jelentése a megadott — maleinsavanhidriddel reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletü vegyületet - képletben R jelentése a megadott — izomerjeivé választunk szét. A találmány szerinti a) eljárást előnyösen a következők szerint hajtjuk végre*. Az (I) általános képletü vegyületek — a képletben R jelentése a már megadott — közvetlen előállítására a (II) képletü és a (III) általános képletü vegyület - a képletben R jelentése a már megadott — reakcióját erősen savas közegben folytatjuk le. A savas közeget például feleslegben alkalmazott glioxilsavval érjük el, vagy valamilyen sav, például ecetsav, sósav, kénsav, foszforsav jelenlétében dolgozunk, vagy kálium- vagy nátrium-hidrogén-szulfátot adunk a reakcióelegyhez. Az (I) általános képletü vegyületek - a képletben R jelentése a már megadott - közvetlen előállításának céljából dolgozhatunk például ecetsavban is, mintegy 130 °C hőmérsékleten. Adott esetben a glioxilsavat használhatjuk alkálifémsója, például nátrium- vagy káliumsója formájában is. A (II) képletü és a (III) általános képletü vegyület - a képletben R jelentése a már megadott — (I) általános képletü vegyületek - a képletben R jelentése a már megadott - előállítását eredményező kondenzációs reakcióját előnyösen 12Ü-150aC hőmérsékleten folytatjuk le, a melegítést előnyösen legalább három órán át folytatjuk. A (II) képletü és a (III) általános képletü vegyület — a képletben R jelentése a már megadott — kondenzációs reakcióját lefolytathatjuk oldószer nélkül vagy oldószer, például aromás vagy alifás szénhidrogén (így benzol, toluol, heptán) jelenlétében is. Az (I) általános képletü termékeket — a képletben R jelentése a már megadott — ismert módon választjuk szét izomerjeikké. Az (I) általános képletü vegyületeket - a képletben R jelentése a már megadott — ab) eljárással is előállíthatjuk. így például maleinsavanhidridet egy RH általános képletü vegyülettel — a képletben R jelentése a már megadott - reagáltatunk. Az RH általános képletü vegyület - a képletben R jelentése a már megadott - és a maleinsavanhidrid reakcióját előnyösen katalitikus mennyiségű alumínium-klorid jelenlétében folytatjuk le. A következő példák találmányunkat szemléltetik, de nem korlátozzák azt. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
