187976. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,11-dihidro-11-[(4metil-1-piperazinil)-acetil]- 6H-pirido [2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on előállítására
2 187 976 H 0 (IV) A találmány tárgya új eljárás a (IV) képletíi 5-11 - dihidro - 11 - [(4 - metil - 1 - piperazinil) - acetil] - 6H - pirido[2,3 - b][l,4]benzodiazepin - 6 - on (a továbbiakban pirenzepin) előállítására. Ez a vegyület kiváló fekélygátló hatása következtében a gyógyászatban igen nagy jelentőségűvé vált. A pirenzepin előállítását az 1 795 183 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírásban kétszakaszos eljárásként írják le; a kiindulási anyag 5-11 - dihidro - 11 - [(4 - metil - 1 - piperazinil) - acetil] - 6H - pirido[2,3 - b][l,4]benzodiazepin - 6 - on. A kiindulási vegyületet először egy halogénacetil-halogeniddel 11 - halogén - acetil - 5-11 - dihidro - 11 - [(4 - metil - 1 - piperazinil) - acetil] - 6H - pirido[2,3 - b][l,4]benzodiazepin - 6 - ónná alakítják át, majd ezt a közbülső terméket N-metilpiperazinnal reagáltatva kapják a végterméket. Több ízben is megkísérelték az oldallánc egyszakaszos eljárásban való bevitelét (lásd például a 0 022 144 számú európai nyilvánosságrahozott szabadalmi bejelentést vagy a 31 09 769 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratot), az ezekben ismertetett eljárások azonban a gyakorlatban teljesen keresztülvihetetlenek. Megállapítottuk, hogy a pirenzepin az (I) képletű 5-11 - dihidro - 11 - [(4 - metil - 1 - piperazinil) - acetil] - 6H - pirido[2,3 - b][l,4]benzodiazepin - 6 - ónból jó kitermeléssel, egyszerű módon egyszakaszos reakcióval előállítható, ha ezt a vegyületet először átalakítjuk a (II) képletű dilitiumsójává, majd a sót (III) általános képletű (4-metil-l-piperazinil)-acetáttal az [A] reakcióvázlat szerint reagáltatjuk. A (III) általános képletben R 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy fenil- — vagy 7-9 szénatomos fenil-alkilcsoportot jelent. Az (I) képletű 5-11 - dihidro - 11 - [(4 - metil -1 - piperazinil) - acetil] - 6H - pirido[2,3 - b][l,4]benzodiazepin - 6 - ont (II) képletű lítiumsójává egy alkil-lítium-vegyülettel, elsősorban n-butil-litiummal tetrametilén-diamin jelenlétében, terc-butil-lítiummal, lítium-diizopropil-amiddal vagy lítiumdiciklohexil-amiddal, vagy egy aril-lítiumvegyülettel, például fenil-lítiummal alakítjuk át. A lítiumsó előállítását és (IV) képletű pirenzepinné való lovábbreagáltatását szerves oldószerben — 60 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen — 10 °C-on végezzük. Szerves oldószerként az aril-lítium- és alkil-lítium-vegyületekkel való dolgozáskor használatos oldószereket használjuk, különösen előnyös tetrahidrofurán vagy valamely éter, például dietil-éter, alifás szénhidrogén, például hexán vagy 5 ezek elegyeinek alkalmazása, adott esetben társoldószerként hexametil-foszforamid jelenlétében. Röviddel az alkil- vagy aril-lítium-vegyület hozzáadásának befejezte után a reakcióelegyhez sztöchiometrikus mennyiségben vagy enyhe feleslegben !0 hozzáadjuk a (III) általános képletű (4-metil-lpiperazinil)-acetátot, és a reakció lefolyásához lassan, például 2 óra hosszat szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A képződött (IV) képletű pirenzepint a reacióelegyből a szokásos módon vá- 15 lasztjuk el; a szabad vegyületet kapjuk, amelyet kívánt esetben sójává alakíthatunk át. Az (I) képletű vagyület alkil-lítium- vagy aril-lítium-vegyülettel való reagálása a (II) képletű közbülső vegyületté nem volt előre látható, mivel ismere- 20 tes, hogy a piridinek és kondenzált piridinek szerves fémvegyületekkel való reakciója előnyösen alkil-szubsztituált piridin-származékokhoz vezet [lásd H. W. Gschwend és H. R. Rodriguez, Heteroatom-Facilitated Lithiations, Organic Reactions 25 26, 27 (1979)]. A találmányt közelebbről az alábbi példák mutatják be. 30 5,11 - Dihidro - 11 - [(4 - metil - 1 - piperazinil)- acetil] - 61/ - piridoj2,3 - b][ 1,4]benzodiazepin -6 - on 21 g (0,1 mól) 5-11 - dihidro - 11 - [(4 - metil - 40 1 - piperazinil) - acetil] - 6H - pirido[2,3 - b][l,4]benzodiazepin - 6 - on 400 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához keverés közben, — 10 °C-on lassan hozzácsepegtetünk 200 ml, 1,5 mólos, hexánnal készült n-butil-lítium-oldatot. A hozzáadás 45 befejezte után a reakciókeveréket 30 percig- 10 °C-on tovább keverjük, majd 20,4 g (0,11 mól) (4-metil-1 -piperazinil)-etil-acetát 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá, hagyjuk szobahőmérsékletre beállni, és még 50 két óra hosszat tovább keverjük. Ezután a reakciókeveréket etil-acetáttal hígítjuk, és 250 ml 10%-os sósavat adunk hozzá. A kicsapódó anyagot leszívatjuk. A szerves fázis leválasztása útán a vizes fázist szilárd kálium-karbonát hozzáadásával meg- 55 lúgosítjuk, és kloroformmal többször extraháljuk, majd aktív szénen átszűrjük, és forgó bepárlóban szárazra pároljuk. A nyers terméket kromatográfiás kovasavgél-oszlopon 9 : 1 arányú etil-acetát : - metanol elegyével tisztítjuk. 21,1 g (60 %) színtelen 60 terméket kapunk, ez metanolból átkristályosítva 222 — 225 °C-on olvad, és vékonyrétegkromatogramja, infravörös- és mágneses magrezonanciaszínképe szerint teljesen azonos az I 795 183 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírás 7. 65 példájában leírt anyaggal. 2
