187975. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav cinkonidinnel képzett sójának előállítására
1 187 975 2 A találmány tárgya eljárás D - 2 - (6 - meloxi - 2 - naftil) - propionsav cinkonidinnel képzett sójának előállítására, mely só 9,5- 14 súly% oldószert, így dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot tartalmaz, és amely D- és L - 2 - (6 - meloxi - 2 - naftil) - propionsavak keverékének 185 941 lajstrom számú magyar szabadalmi leírásunk szerinti optikai szétválasztásánál, a D-izomer sójának kristályosítására felhasználható. A D- - 2 - (6 - metoxi - 2 - naftil) - propionsav ismert anyag, mely gyulladáscsökkentő, fájdalomcsillapító és lázcsillapító tulajdonságokkal rendelkezik (3.904.682. számú amerikai szabadalmi leírás). Előállítására számos eljárás ismert, de általában ezek nem sztereospecifikusak. Ezeknél az eljárásoknál először a D- és L - 2 - (6 - metoxi - -2 - naftil) - propionsavak racém keverékének szintézisét hajtják végre, majd a keveréket a két optikai izomerre szétválasztják, megfelelő oldószerben, optikailag aktív, szerves bázisokkal képzett sók útján, kihasználva a D- és L-izomerek sóinak különböző oldhatóságát az említett bázisokkal (lásd például az 1934.460; 2.005454; 2.013.641, és 2.159.001 számú NSZK szabadalmi bejelentéseket, valamint a 3.658.858. és 3.658.863. számú amerikai leírásokat). A 185 94! lajstrom számú magyar szabadalmi leírás szerinti eljárást röviden a következő lépésekkel lehet jellemezni: 1. oldatot készítenek a D- és L - 2 - (6 - meloxi- 2 - naftil) - propionsavak keverékéből és cinkonidinből, a fenti keveréket körülbelül 70 és 90 °C között dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban oldják, majd a kapott keveréket teljes oldódásig melegítik; 2. az így kapott forró oldatot lassan lehűtik és egy előre meghatározott hőmérsékleten D - 2 - (6- meloxi - 2 - naftil) - propionsav cinkonidinnel képzett sójának kristályaival beoltják, mely só az 1. lépésben alkalmazott szerves oldószerből előnyösen körülbelül 9,5 és körülbelül 14 súly",, közötti mennyiséget tartalmaz. A hűtést folytatják, míg a jobbraforgató izomer cinkonidinsója az előre meghatározott szerves oldószerben való kisebb oldódása miatt kicsapódik, mely só még tartalmaz bizonyos mennyiségben a fenti említett százalék-határok között ugyanabból a szerves oldószerből; a balraforgató izomer sója, mely jobban oldódik, valamint a szabad sav oldalban marad; 3. a 2. lépésben kapott sót az ismert eljárások szerint kezelik, például ásványi savakkal megfelelő szerves oldószerekben, és így a szabad D - .7 - (6 - metoxi - 2 - naftil) - propionsavat kapják. Az eljárás 2. műveleténél a lehűtött oldat kristálycsírával való beoltásakor a jelen találmány szerinti eljárással előállított sót használják. A találmány szerinti eljárás során a. D - 2 - (6 - metoxi - 2 - naftil) - propionsav moláris mennyiségét és cinkonidin moláris mennyiségét 55 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten egy amid-típusú oldószerben, így dimetil-formamidban vagy dimetilaceíamidban oldjuk, majd a kapott oldatot körülbelül 0°C-ra hütjük és a kivált kristályos anyagot kinyerjük. Oldószerként tehát dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot használunk. A találmány szerinti eljárással előállított cinkonidinsó körülbelül 9,5- 14 súly% oldószert tartalmaz. Ha oldószerként dimetil-formamidot alkalmazunk, akkor általában 9,5—12 súly%, ha pedig dimetil-acetamidot alkalmazunk akkor. 10,5— 14 súly% mennyiségű oldószert tartalmaz a kristályos termék. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárás részletesebb ismertetésére szolgálnak, de nem korlátozzák annak oltalmi körét. Az infravörös spektrumot Perkin-Elmer 297 spektrométerrel, nujolban vettük fel. /. példa 45,05 g (0,2 mól) D - 2 - (6 - meloxi - 2 - naftil) - propionsavat és 58,87 g (0,2 mól) cinkonidint szuszpendálunk 400 ml DMF-ben, 60 °C-os hőmérsékleten. A hőmérsékletet 80°C-ra emeljük, míg teljesen oldódnak a bevitt vegyületek, majd a kapott oldatot lassan lehűtjük körülbelül 3 óra alatt, 20 °C-ra. így 110 g. gázkromatográfiás meghatározás szerint 10,6 súlyszázalék DMF-et tartalmazó D - 2 - (6 - metoxi - 2 - naftil) - propionsav cinkonidinsóját kapjuk. Infravörös spektrum: a vegyület 1660 cirT'-néi mutatott elnyelési sávot, mely jellemző a vegyületben található DMF-re. 2. példa Lényegében az l. példában leirt módszer szerint eljárva és DMA-t alkalmazza DMF helyett, gázkromatográfiás meghatározás szerint 11,2 százalék DMA-t tartalmazó D - 2 - (6 - metoxi'- 2 - naftil) - propionsav cinkonidinsóját kapjuk. Infravörös spektrum: a vegyület 1630 cm ' ‘-nél mutatott elnyelési maximumot, mely jellemző a vegyületben jelenlevő DMA-ra. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás D - 2 - (6 - metoxi - 2 - naftil) - propionsav cinkonidinnel képzett sójának előállítására. mely só 9,5-14 súly% dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy I mól D - 2 - (6 - meloxi - 2 - naftil) - propionsavat és I mól ekvivalens cinkonidint, 55-60”C közötti hőmérsékleten, dimetil-formamidban vagy dimelil-acetamidban oldunk, a kapott oldatot körülbelül 20 °C-ra lehűtjük és a kristályos anyagot elkülönitjük. 2. Az. I. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja D - 2 - (6 - metoxi - 2 - naftil) - propionsav cinkonidinnel képzett sójának előállitására, mely só 9,5 — 12 súly % dimetil-formamidot tartalmaz az-5 1C 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
