187958. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-szubsztituált-1-aminoalkil-1,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolinok előállítására

1

187 958

2

62. 1 - [3’ - (4 - (2 - metoxifenil) - piperazin - 1- il) - propil) - 2 - acetil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolin . H20, o.p.: 183- 185 °C,

63. 1 - [3’ - (3,5 - cisz - dimetil - morfolin - 1 - il)- propil] - 2 - acetil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß -karbolin . 0,5 H20, o.p.: 63-65 °C,

64. 1 - [3’ - (4 - metil - piperidin - 1 - il) - propil]- 2 - acetil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolin . HCl,

o.p.: 84-87 °C,

65. 1 - [3’ - (4 - ß - hidroxietil - piperazin - 1 - il)- propil] - 2 - acetil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß -karbolin . 1,5 H20, o.p.: 62-65°C,

66. 1 - [3’ - (4 - hidroxi - piperidin -1 - il) - propil]- 2 - acetil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolin .

1,5 IPO, o.p.: 66-69 °C,

67. 1 - [3’ - (4 - hidroxi - 4 - fenil - piperidin - 1- il) - propil] - 2 - acetil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolin . H20, o.p.: 106-108 °C,

68. 1 - [3’ - (3 - (4 - p - metoxifenil - piperazin - 1 - il) - propil) - amino - propil] - 2 - acetil - 1,2,3,4- tetrahidro - ß - karbolin . 0,5 H20, bomláspont: 81 °C,

69. 1 - [4* - (4 - (2 - metoxifenil) - piperazin - 1- il) - butil] - 2 - acetil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolin . 0,5 H20, o.p.: 83 - 85 °C,

70. 1 - [4’ - (4 - (2 - metoxifenil) - piperazin - 1- il) - butil] - 2 - acetil - 9 - metil -1,2,3,4 - tetrahidro- ß - karbolin . 0,5 H20, o.p.: 59-61 'C.

71. példa

1 - (3’ - piperazin - 1 - il - propil) - 2 - acetil -1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolin , 1,5 H20

7,0 g (82 mmól) piperazint körülbelül 50 °C-on 70 ml dimetilformamidban oldunk és keverés közben 5,0 g (17 mmól) 1 - (3’ - klórpropil) - 2 - acetil- 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolint csepegtetünk hozzá. 0,5 óra hosszat 60 °C-on keverjük és ezt követően az oldószert vákuumban desztilláljuk le. A maradékot víz és metilénklorid között osztjuk meg, a szerves fázist vízzel jól kimossuk, szárítjuk és bepároljuk. 5,7 g szilárd terméket kapunk, amelyet oszlopkromatográfiával (kovasav, eluálószer: metilénklorid-metanol 95 : 5 arányú elegye) tisztítunk. 2,6 g (40 %) terméket kapunk. Olvadáspont: 65-67 “C.

Az 1., 21. és 58. példával analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:

72. 1 - (3’ - dipropil - amino - propil) - 2 - propionil - 9 - metil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolin, o.p.: 72 — 74 °C,

73. 1 - [3’ - (di - 2 - metil - propil) - amino - propil]- 2 - propionil - 9 - metil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß- karbolin, o.p.: 110—112 °C,

74. 1 - (3’ - dipropil - amino - propil) - 2 - propionil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolin, olaj,

75.1 - [3’ - (di - 2 - metil - propil) - amino - propil]- 2 - propionil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolin,

o.p.: 135- 137 °C,

76. 1 - [3’ - (n - butil - 2 - metil - propil) - amino- propil) - 2 - acetil - 9 - metil - 1,2,3,4 - tetrahidro- ß - karbolin, o.p.: 102— 104 °C,

77. 1 - [3’ - (n - butil - izopropil) - amino - propil]

- 2 - acetil - 9 - metil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolin, olaj,

78. I - [3 - (2 - metil - propil - propil) - amino - propil] - 2 - acetil - 9 - metil - 1,2,3,4 - tetrahidro- ß - karbolin, o.p.: 100- 101 °C,

79. 1 - [3’ - (2 - metil - propil - etil) - amino - propil] - 2 - acetil - 9 - metil - 1,2,3,4 - tetrahidro

ß - karbolin, o.p.: 64 — 65 °C,

80. 1 - [3’ - (di - n - butil) - amino - propil] - 2 - propionil - 9 - metil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolin,

81. 1 - [3’ - (di - 2 - butil) - amino - propil] - 2 - propionil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolin,

82. 1 - [3’ - (di - n - butil) - amino - propil) - 2 - propionil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolin,

83. 1 - (3’ - dipropil - amino - propil) - 2 - acetil

- 6 - metoxi - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolin,

84.1 - [3’ - (di - 2 - metil - propil) - amino - propil]- 2 - acetil - 6 - metoxi - 9 - metil -1,2,3,4 - tetrahidro

- ß - karbolin . hidroklorid (H20), o.p.: 62 — 64 °C.

Gyógyszerkészítmény előállitása

Tablettaprésen a szokott módon a következő összetételű tablettákat préseljük:

100 mg 43. példában előállított hatóanyag 150 mg laktóz 30 mg kukoricakeményítő 36 mg cellulóz 10 mg polivinilpirrolidon 4 mg magnéziumsztearát.

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az I általános képletü 2-szubsztituált 1 - aminoalkil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolinok, valamint fiziológiásán elfogadható savakkal alkott sóik előállítására - a képletben n értéke 2, 3, 4 vagy 5;^

R1 hidrogén- vagy halogénatomot, trifluor-metil-,

1-4 szénatomos aikil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot:

R2 hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot;

R3 legfeljebb 3 szénatomos alkanoilcsoportot;

R4 hidrogénatomot vagy legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoportot jelent;

R5 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, vagy ha R4 hidrogénatomot jelent, 2-4 szénatomos amino-alkilcsoport is, és az utóbbiban az amin nitrogénatomja 5-7-tagú telített gyűrű alkotórésze, mely gyűrű további oxigénatomot tartalmazhat.

R4 és R5 a nitrogénatommal együtt 5-7-tagú telített gyűrűt alkothatnak, amely egy vagy több 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal és/vagy fenilcsoporttal lehet szubsztituálva és további heteroatomként egy nitrogén- vagy egy oxigénatomot tartalmazhat és a jelenlevő nitrogénatom 1-3 szénatomos alkilcsoporttal,

1-3 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal vagy adott esetben metoxicsoporttal monoszubsztituált fenilcsoporttal lehet szubsztituálva ~

5

10

15

20

25

30

35

40

«5

50

55

60

65

6