187958. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-szubsztituált-1-aminoalkil-1,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolinok előállítására
1 187 958 2 A találmány tárgya eljárás 2-helyzeíben szubsztituált, új 1 - aminoalkil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolinok, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására. A 2-helyzetben szubsztituált I általános képletü 1 - amino - alkil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolinok - a képletben n értéke 2, 3, 4 vagy 5; R1 hidrogén- vagy halogénatomot vagy trifluormetil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot; R2 hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot; R3 legfeljebb 3 szénatomos alkanoilesoportot; R4 hidrogénatomot vagy legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoportot; R5 hidrogénatomot vagy legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoportot és, ha R4 hidrogénatom, 2-4 szénatomos aminoalkilcsoportot is jelent, és az amin nitrogénatomja egy 5-7 tagú telitett gyűrűnek alkotórésze, amely további oxigénatomot tartalmazhat, vagy R4 és R5 a nitrogénatommal együtt 5-7 tagú telített gyűrűt alkothat, amely egy vagy több 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, egy hidroxilcsopontal és/vagy egy fenilcsoporttal lehet szubsztituálva és egy nitrogén- vagy egy oxigénatomot tartalmazhat még további heteroatomként, miközben a jelenlevő nitrogénatom 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos hidroxialkilcsoporttal vagy adott esetben metoxicsoporttal monoszubsztituált fenilcsoporttal helyettesített lehet — valamint fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal bírnak. Az R1 csoport előnyösen hidrogénatom, metilcsoport vagy klóratom, R2 előnyösen hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport és R3 előnyösen 2-3 szénatomos alkanoilcsoport, előnyösen acetilcsoport, n előnyösen 3. Az NR4R5 csoport különösen dialkilamino- és monoalkilaminocsoport, előnyösen dialkilaminocsoport; a heterociklusos csoport előnyösen piperazin-, piperidin- vagy morfolingyürü. A következő vegyületek különösen hatásosnak bizonyultak: 1 - [3’ - (Di - 2 - metilpropil) - amino - propil] - 2- acetil - 9 - metil - 1,2,3 - 4 - tetrahidro - ß - karbolin, 1 - (3’ - Dipropil - amino - propil) - 2 - acetil - 9 - metil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolin, 1 - (3’ - izopropil - propil - amino - propil) - 2 - acetil - 9 - metil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolin. Megemlíthetők a következő vegyületek is: 1 - [3’ - diizopropil - amino - propil] - 2 - acetil - 9 - metil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karboün, 1 - [3’ - (di - 2 - butil) - amino - propil] - 2 - acetil - 9 - metil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karboün, 1 - [3’ - (t - butil) - amino - propil] - 2 - acetil - 9- metil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karboün, 1 - [3’ - (izopropil - 2 - metilpropil) - amino - propil]- 2 - acetil - 9 - metil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolin, 1 - 3’ - (di - n - buti! - arnino - propil) - 2 - acetil - 9 - metil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karboün, 1 - [3' - (di - 2 - butil) - arnino - propil] - 2 - acetil - 1.2,3,4 - tetrahidro - karbolin, 1 - [3’ - (di - n - butil) - amino - propil] - 2 - acetil - 1.2,3,4 - tetrahidro - karbolin. A találmány szerinti I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy II általános képletü vegyületet — amelyben n, R1, R2 és R3 a fent megadott jelentésű - HNR4R5 általános képletű aminnal reagáltatunk - amelyben R4 és R5 az előbbiekben megadott jelentésű — és az így kapott vegyületet kívánt esetben fizológiailag elviselhető savval sóvá alakítjuk át. A reakciót célszerűen mól ekvivalens tercier amin — például trietilamin — jelenlétében inert oldószerben, így ciklikus telített éterben, különösen tetrahidrofuránban vagy dioxánban, vagy poláros aprotikus oldószerben, előnyösen dimetilformamidben 0— 150 °C hőmérsékleten hajtjuk végre és általában 3-10 óra alatt megy végbe. Dolgozhatunk azaminoalkohol feleslegének a jelenlétében is, amely egyidejűleg oldószerként és savmegkötő szerként szolgái. Az I általános képletü szabad vegyületeket az esetek többségében kristályos formában kapjuk és álkristályosíthatjuk a szokásos szerves oldószerekből, előnyösen kevés szénatomszámú alkoholból, így etanolból vagy kevés szénatomszámú észterből, előnyösen etilacetátból, vagy oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Adott esetben a kapott, találmány szerinti vegyületeket fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott addíciós sóikká alakítjuk át. Szokásos, fiziológiailag elviselhető szerves vagy szervetlen savként jön számításba: a sósav, a brómhidrogénsav, foszforsav vagy kénsav, továbbá az oxálsav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, almasav, citromsav, r.zalicilsav, adipinsav vagy benzoesav, stb. További alkalmas savak találhatók például a J. Pharm. Science 66, 1(1977) folyóiratban. A savaddíciós sókat rendszerint ismert módon a szabad bázisoknak vagy azok oldatainak a megfelelő savakkal vagy azoknak oldataival szerves oldószerben történő összekeverésével — például kevés szénatomszámú alkoholban, így metanolban, etanolban vagy propanolban, vagy kevés szénatomszámú ketonban, így acetonban, metiletilketonban vagy metilizobutilketonban vagy éterben, így dietiléterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban - állítjuk elő. A II általános képletü kiindulási vegyületet, például a III általános képletű ß-karboiin-szärmazökokból állítjuk elő, — amelyben n és R1 fent megadott jelentésű — R3-C1 acilezőszerrel — amelyben R3 fent megadott jelentésű - bázisnak, előnyösen piridinnek a jelenlétében, inert oldószerben, előnyösen dimetilformamidban hűtés mellett 0- 15 °C hőmérsékleten. Ha R2 a kívánt végtermékben alkilcsoportot jelent, akkor az N-2-acilvegyületnek alkilkloriddal vagy dimetilszulfátta! inert oldószerben végzett reakciójával állítjuk elő. A III általános képletü vegyületeket a megfelelő triptamin-származékoknak o-halogénaldehiddei enyhén savas közegben 50 — 100 °C-on végbemenő reakciójával állítjuk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
