187941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő, szubsztituált fenil-piperazin-származékok előállítására
1 187 941 2 savakkal. A sóképzés szempontjából megfelelő savra példaként a következőket említhetjük: sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, citromsav, oxálsav, rnalonsav, szalicilsav, almasav, fumársav, borostyánkősav, aszkorbinsav, maleinsav, metánszulfonsav stb. A sókat úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázist a szokásos módon, megfelelő menynyiségű kívánt savval hozzuk össze. A szabad bázis oly módon regenerálható, hogy a sót bázissal kezeljük. Erre a célra pl. híg vizes bázis-oldatok használhatók. Megfelelő a híg vizes nátrium-hidroxid, kálium-karbonát, ammónia és nátrium-hidrogén-karbonát oldat. A szabad bázis bizonyos tulajdonságaiban — pl. poláris oldószerekben való oldhatóságát tekintve — különbözik a megfelelő sótól, de a találmány céljaira a sók egyébként egyenértékűek a megfelelő szabad bázisokkal. A találmány szerinti vegyületek előfordulhatnak nemszolvatált és szolvatált alakban, ideértve a hidratált alakokat is. A gyógyászati szempontból elfogadható oldószereket — pl. vizet, etanolt stb. — tartalmazó szolvatált alakok általában egyenértékűek a nem-szolvatált alakokkal, a találmány céljai szempontjából. A találmány szerinti vegyületekben szereplő alkil- és alkoxi-csoportok t—6 szénatomos egyenes és elágazó szénláncti csoportokat jelentenek. Néhány példa az ilyen csoportokra: metil-, etil-, izopropil-, pentil-, 3-metil-pentil-, metoxi-, etoxi-, 2-propoxi-, 3-metil-pentoxi- stb. csoport. Kitüntetett a metil-, etil-, metoxi- és etoxicsoport. A találmány szerinti vegyületek tartalmaznak egy egyenes alkilén láncot (—(CH2 )n—), amelyben n jelentése 2, 3 vagy 4. Előnyösen n jelentése 3 vagy 4, A találmány szerinti vegyületek tartalmaznak egy R, - helyettesített fenil-csoportot, amelyben az R4 helyettesítő a benzolgyűrű 2-, 3- vagy 4-heíyzetében lehet jelen, Rí előnyösen a benzolgyűrű 3- vagy 4-helyzetében kapcsolódik. A találmány szerinti vegyületek számos különböző orális és parenterális adagolási formában állíthatók elő és vihetők be. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a következő adagolási formák aktív komponensként egy (I) általános képletű vegyületet, egy (1) általános képletű vegyület megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy ilyen vegyületek és/vagy sók keverékét tartalmazhatják. Ha a találmány szerinti vegyületekből gyógyszerkészítményeket állítunk elő, közömbös, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagként szilárd vagy folyékony anyagokat alkalmazhatunk. Szilárd halmazállapotú készítmények pl. a porok, tabletták, diszpergálható granulumok, kapszulák, ostyák és kúpok. Szilárd hordozóként egy vagy több anyagot alkalmazhatunk, amelyek egyéb hatást is kifejthetnek (hígítók, ízanyagok, oldódást elősegítők, kenőanyagok, szuszpendálószerek, kötőanyagok vagy a tabletta szétesését elősegítő anyagok); ezek azonosak lehetnek a kapszula előállításához használt anyaggal. A porokban a vivőanyag finom eloszlású szilárd anyag,amelyet összekeverünk a finom eloszlású aktív vegyülettel. A tablettában az aktív vegyületet megfelelő arányban összekeverjük a szükséges kötő tulajdonságokkal rendelkező hordozóval és a kívánt alakra és méretre sajtoljuk a keveréket. A porok és tabletták előnyösen 5 vagy 10 %-tól kb. 70 %-ig terjedő mennyiségben tartalmazzák az aktív komponenst. Megfelelő szilárd vivőanyag a magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragakant, metilcellulóz, nátrium-karboxímetil-ccilulóz, az alacsony olvadáspontú viaszok, kakaóvaj stb. A „készítmény” kifejezés magában foglalja az aktív vegyület kapszulázóanyaggal mint vivőanyaggal való kikészítési termékét is, amennyiben olyan kapszulát áll tunk elő, amelyben az aktív komponenst — vivőanyaggal vagy más vivőanyagok nélkül — körülveszi a hordozóanyag és ilymódon ezek anyag-társulást képeznek. Ugyancsak, idetartoznak az ostyák. Orális bevitelre megfelelő szilárd adagolási formaként tabletták, porok, ostyák és kapszulák alkalmazhatók. A folyékony halmazállapotú készítmények oldatok, szuszpenziók és emulziók lehetnek. Példaként megemlíthefjük a parenterális injekciókhoz használt vizet vagy vizes propiiénglikol oldatokat. A folyékony készítmények elkészíthetők vizes poüetilénglikol oldattal alkotott oldatként is. Az orális alkalmazásra megfelelő oldatok oly módón állíthatók elő, hogy az aktív komponenst vízben oldjuk és megfelelő színező, íz-, stabilizáló és kívánt esetben sűrítőanyagokat adunk az oldathoz. Az orális bevitelre alkalmas szuszpenziókat úgy állíthatjuk elő, hogy a finoman eloszlatott aktív komponenst viszkózus anyagot — pl. természetes vagy mesterséges gumit, gyantái, metilcellulózt, nátrium-karboximetil-cellulózt vagy más jólismert szuszpendálószert — tartalmazó vízben diszpergáljuk. A gyógyszerkészítményt előnyösen egység-adag formájában készítjük el, Ilyen forma esetében a készítményt egységnyi dózisokra osztjuk fel, amelyek az aktív vegyületből megfelelő mennyiségeket tartalmaznak. Az egység-adagolási forma lehet csomagolt készítmény, mimellett a csomag meghatározott mennyiségű készítményt tartalmaz, pl. csomagolt tablettákat, kapszulákat és porokat fiolákban vagy ampullákban, Az egység-adagolási forrna lehet maga egy kapszula, ostya vagy table) ta, vagy megfelelő számú bármilyen csomagolt alakot tartalmazhat. A készítmény egység-adagjában az aktív vegyület mennyisége 1-100 mg között változtatható vagy állítható be, a konkrét alkalmazásnak és az aktív komponens h: tóképességének függvényében. A vérnyomáscsökkentő szerként való terápiás alkalmazás során a találmány szerinti gyógyászati eljárásban alkalmazott vegyüieteket napi kb. 1 mg - kb. 30 mg/kg kezdeti dózisban visszük be. Előnyben részesítjük a kb. 3 mg — kb. 10 mg/kg napi dózis-tartományt. Az adagolás azonban változtatható, a beteg igényeinek, a kezelendő betegség súlyosságának és az alkalmazott vegyület minőségének függvényében. A megfelelő dózis meghatározása egy adott helyzetben a szakember köteles tudásának részét képezi. A kezelést általában kisebb dózisokkal kezdjük, amelyek alacsonyabbak, mint a vegyület optimális dózisa. Ezután a dózist kismértékben, fokozatosan növeljük, amíg az adott körülmények között optimálisnak minősülő hatást el nem érjük. A teljes napi dózis egyszerűség kedvéért felosztható és kívánt esetben a nap folyamán részletekben vihető be. A következő, nem korlátozó jellegű példák a találmány szerinti vegyületek előállítására irányuló kitüntetett eljárásokat szemléltetik-1. példa 3-j4-[4-(3-Metil-fenil)-l-piperazinil]-butil]-hidantoin 12,4 g l-(4-amino-butil)-4-(3-metil-fenil)-piperazint 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
