187911. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triazin-tiolok előállítására
1 187 911 2 -aza-biciklo (4,2,0]-2-oktén (E és Z alakok keveréke) a következő módon állítható elő: 113,7 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-(terc-butoxi-karbonil - amino) - 3 - (dimetil amino - vinil) - 8 - oxo - 5 - tia-1-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén (E-alak) 1 liter tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 50 ml hangyasav 500 ml vízzel készült oldatát. A homogén oldatot 20 percig, 20°-on keverjük, majd 20°-on 20 Torr nyomáson térfogatának egynegyedére bepároljuk. A besűrített oldathoz 2 liter etil-acetátot adunk, kétszer 500 rnl 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, kétszer 500 ml vízzel és kétszer 500 ml telített nátriunvklorid-oldatta! mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk és a szüredéket 20°-on, 20 Torr nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott 112,4 g nyers terméket 250 ml vízmentes piridinben oldjuk, és az oldatot 5°-on 57,2 g tozil-kloriddal reagáltatjuk. Miután a reakciókeveréket 30 percig 5°-on, majd 1 óra hosszat 20°-on tartottuk, 1 liter tört jég és víz keverékébe öntjük. A vizes fázist elválasztjuk, és az oldhatatlant 300 ml desztillált vízzel mossuk. A pépes terméket 200 ml etil-aceíátban oldjuk, kétszer 750 ml n sósavval, kétszer 750 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és négyszer 750 ml vízzel mossuk. Nátrium-szulfáton szárítva és 20°-on, 20 Torr nyomáson bepárolva, maradékként barna hab alakjában 121 g nyers terméket kapunk, amely főleg 2- -(benzhidriloxi - karbonil) - 7 - (tere - butoxi - karbonil-amino) - 8 - oxo - 3 - (2 - toziloxi - vinil) - 5 - tia - 1- -aza-biciklo [4,2,0]-2-okténbő! (E és Z alakok keverékeként) áll. A 2-benzhidriloxikarbonil-7-(terc-butoxi-karbonil-amino) - 3 - (2 - dimetilamino - vinil) - 8 - oxo - 5 - tia-1-aza-bicikio [4,2,0j-2-oktén (E alak) a következő módon állítható elő: 90,5 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-(terc-butoxi-karboni! - amino) - 3 - metil - 8 - oxo - 5 - tia - 1 - aza - biciklo [4,2,0]-2-okíént 400 ml vízmentes N,N-dimetil-formantidban feloldunk. A kapott oldatot nitrogénatmoszférában 80°-on melegítjük, és gyorsan hozzáadjuk 36,1 g bisz-dimetilamino-terc-buíoxi-metán 60 ml vízmentes N,-N-dimetil-formamiddal készült 80°-os oldatát. A reakciókeveréket 5 percig 80°-on tartjuk, majd 3 liter etil-acetátba öntjük. Egy liter desztillált víz hozzáadása után a szerves fázist dekantáljuk, négyszer 1 liter desztillált vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és aktív szén jelenlétében' szűréssel elválasztjuk. A szüredéket 30°-on, 20 Torr nyomáson bepárolva, narancsszínű hab alakjában 101 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-(terc-butoxi-karbonil - amino) - 3 - (2 - dimetilamino - vinil) - 8 - oxo - 5 - tia - -1-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén (E alak) kapunk. Rf-értéke kovasavgél vékonyrétegen, 50:5: térfogatarányú ciklohexán-etilacetáttal 0,29. A 2-benzhidriloxikarbonil-7-(terc-butoxi-karbonilamno)-3-meíil-8-oxo-5-tia- 1-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén a következő módon állítható elő: 188,6 g 7-(terc-butoxikarbonilamino)-2-karboxi-3- -metii-8-oxo-5-tía-l-aza-bicíklo [4,2,0]-2-oktén 2100 ml acetonitrillel készült oldatához 25 és 30° közötti hőmérsékleten 45 perc alatt hozzácsepegtetjük 116,5 g difenil-diazometán 800 ml acetonitrillel készült oldatát. A reakciókeveréket 16 óra hosszat 22°-on keverjük, majd 40°-on, 20 Torr nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 2 liter etil-acetátban feloldjuk, az oldatot 700 ml 2 n sósavval, majd 700 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 700 ml telített nátrium-klorid-okiattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, aktív szénnel kezeljük, és szűréssel elválasztjuk. A szüredéket dO^-on, 20 Torr nyomáson bepároljuk, a száraz maradékos 600 ml forrásban levő etil-acetátban oldjuk, az oldathoz 1 liter ciklohexánt adunk, visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűlni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrés el elválasztva, háromszor 250 ml dietil-éterrel mosva és szárítva, fehér kristályok alakjában 191 g 2-benzhidriloxikarbonil - 7 - (ter - butoxi - karbonil - amino) - 3- metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4,2,0j-2-oktént kapunk. Olvadáspontja 179°. Az anyalúgokat 500 ml-re bepárolva, második frakcióként 32,6 g terméket kapunk. Olvadáspontja 178°. A 7-(terc-butoxikarbonilamino)-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-1-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktént a következő módon állíthatjuk elő: 371 g 7-amino-2-karboxi-3-metil-8-oxo5-tia-l-aza-bicik'o [4,2,0]-2-oktént 307 g nátrium-hidrogénkarbonát 2 liter desztillált víz és 2 liter dioxán eiegyével készült oldatában feloldjuk, majd 10 perc alatt 421 g di-terc-butil-dikarbonát 2 liter dioxánnal készült oldatát adjuk hozzá. A reakciókeveréket 25°-on 48 óra hosszat keverjük A kapott szuszpenziót 50°-on, 20 Torr nyomáson kö ülbeíül 2 literre bepároljuk, majd 1 liter etil-acetáttal ás 2 liter desztillált vízzel hígítjuk. A vizes fázist dekantáljuk, 500 ml etil-acetáttal mossuk, és 1500mletil-acríát jelenlétében 6 n sósavval 2 pH-ra megsavanyítjuk. A 'Ízes fázist kétszer 1 liter etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat kétszer 250 ml telített nátriu n-klorid-oldattal mossuk. Nátrium-szulfáton szárítva, szí réssel elválasztva és a szüredéket 50 -on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, sárga kristályok alakjában 486 g 7-(terc-butoxi-karboni!-amino)-2-karboxi-3- -metii-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktént kapunk. Olvadáspontja 190° (bomlik). 6. alkalmazási példa 10,04 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2- -(2 - trítiíamino - 4 - tiazolil) - acetamido] - 8 - oxo - 3- -(f-toziioxi-vinil)-5-tia- 1-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén-5- -oxid, szin-izomer, E alak, 200 ml dimetil-formamid, 3,46 g 4-[2-(terc-buioxi-karbonil-amino)-etil]-5,6-dioxo-3-tioxo- 1,2,4-perhidrotriazin és 2,1 ml N,N-diizopropi -etil-amin keverékét 3 és fél óra hosszat 60°-on keverjük. Ezután a reakciókeveréket 800 ml etil-acetáttal hígítjuk, 400 ml félig telített nátrium-klorid-oldattal m ássuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 30°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml metilén-kloridban oldjuk, és az oldatot 100 gMerc-féle 0,06-0,2 mm részecskeméretű kovasavgélt tartalmazó, 3 cm átmérőjű, 3( cm magas oszlopon kromatografáljuk. 500 ml 50:50 té fogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel, 500 ml 25:75 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel, és 1,5 liter etil-acetáttal eluálunk, és 125 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 9—21. frakciókat 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, barna hab alakjában, 7,69 g 2- -brnzhidriloxikarboni! - 3 - «2 - <2-(terc-butoxi-karbonf - amino) - etil] - 5,6 - dioxo - 1,4,5,6 - tetrahidro - 1,-2 4 - triazin - 3 - il - tio> - vinil» - 7 - [2 - metoxiimino - -2 - (2 - trítiíamino - 4 - tiazolil) - acetamido] - 8 - oxo - -5 oxod-5-tia-1-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén, szin-izomer, E alakot kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
