187911. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triazin-tiolok előállítására
1 187 911 2 A találmány tárgya eljárás az 1 általános képletű - adott esetben tautomer alakban levő — új tiolok és alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekke! alkotott sóik előállítására. Az Î általános képletben R a következő jelentésű lehet: 2,2-dimetil-4-dioxo!ani(-metíl-csoport alakjában védett 2,3-dihidroxi-propil-csoport; alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 2—4 szénatomos alkilcsoport; II általános képletű csoport, amelyben X“ és Y“ oxigénatom és R“ alkil-csoport vagy’ a két R“ együtt 2— 3 szénatomos alkiléncsoportot alkot; fenil-alkil- vagy alkil-tio-alkil-csoport, vagy II’ általános képletű csoport, amelyben X“, Y“ és Ra a II általános képletnél megadott, alk 1-4 szénatomos alkilcsoport. Az előzőkben vagy a továbbiakban megadott alkilcsoport ok — ellenkező közlésének hiányában — egyenes vagy elágazó szénláncúak és 1—4 szénatomot tartalmaznak. A C. R. Acad. Sei., Sér. C, 267 25, 1726 (1968) közleményben ismertetik a 3-tioxo-4-metil-5,6-dioxo-l-2,4-hexahidrotriazint és az N-metiI-3-merkapto-S-etoxikarbonii-l,2,4-triazolt, valamint előállításukat 4 -metil-tioszemikarbazidból és oxálsav-dietil-észterből. A Bull. Soc. Chim., 4, 1599 (1970) is ismerteti a 3-tioxo-4-metil-5,6-dioxo-l,2,4-hexahidrotriazint és (A) képletű tautomerjeit. A 2 275 215 szám alatt nyilvánosságrahozott francia szabadalmi bejelntés a 4-helyzetben alk.il-, allil- vagy 2- -metoxi-etilcsoporttal szubsztituált 5,6-dioxo-3-merkapto triazinokat ír le, amelyek cefalosporinok szintézisében közbülső vegyületként alkalmaz.hatók. A 872 616 számú belga szabadalmi leírásban a (B) általános képletű triazinokat - R* alkilcsoport -, valamint cefalosporinok szintézisében közbülső vegyületként való felhasználásukat ismertetik. A találmány szerinti vegyületek tautomer formában is létező triazinok. A találmány szerint az 1 általános képletű vegyületeket III általános képletű tioszemikarbazid — R az előzőkben megadott jelentésű - és IV általános képletű oxálsav-származék — Xß és Y'3 egymástól függetlenül klóratomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkoxiesoportot jelent — re agái tata savai alkálifémalkoholát jelenlétében megfelelő alkoholban, például nátrium-etilát vagy -metilát jelenlétében, etanolban vagy’ metanolban, vagy kálium-terc-butilát jelenlétében terc-butanolban, állíthatjuk elő. Előnyösen a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén dolgozunk. A műveletet célszerűen két egyenérték alkálifém-alkoholát jelenlétében a megfelelő alkoholban végezzük- és az alkálifémsót közvetlenül kristályosítással különítjük el vagy adott esetben a tiolt különítjük el kromatografálással vagy kristályosítással a reakcióelegy megsavanyítása és extrahálás után. A Hl általános képletű tioszemikarbazídot K. A. Jensen és munkatársai: ActaChem. Scand., 22, 1 (1068) közleményben ismertetett valamelyik módszerrel vagy Y. Kazakov és J. Y. Potovskii: Doklady Acad. Nauk. SSSR 134, 824 (1960) módszere szerint állíthatjuk elő. Ha R fenil-alkil-csoportct jelent, a III általános képletű tioszemikarbanzidot W, Baird és munkatársai, J. Chem. Soc. 2527 (1927) módszere szerint állíthatjuk elő. Ha R alkil-tio-alkil-csoport, a III általános képletű tioszemikarbazídot hídrazin-hidrát és N-(alkil-tio-alkil)-ditiokarbaminsav-metil-észter etanolban a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén való reagáltatásával állíthatjuk elő. Ha R II’ általános képletű csoport, a III általános képletű tioszemikarbazid előállítására hidrazin-hidrátot megfelelő izotiocianáttal etanolban 0 és 10 °C között reagáltathatunk. Az 1 áitalnos képletű vegyületek és sóik felhasználhatók közbülső vegyietekként az V általános képletű cefalosporinok előállításához; a képletben R° jelentése hidrogénatom vagy alkil-, vinil- vagy ciano-metil-csoport, R’ jelentése hidrogénatom vagy enzimatikus úton könnyen eltávolítható (a) általános képletű csoport, amelyben R” hidrogénatomot vagy alkilcsoportot és R’” alkil- vagy ciklohexilcsoportot jelent, és Ra jelentése 5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il-csoport, amely a 4-helyzetben a) 2,3-dihidroxi-propil-csopoittal, b) amino- vagy alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 2—3 szénatomos alkilcsoporttal, c) II általános képletű csoporttal, d) formil-alkil- vagy 2-formil-2-hidroxi-etil-csoporttal, e) fenil-alkil- vagy aikil-tio-alkil-csoporttal, vagy f) II’ általános képletű csoporttal szubszitutált. Az V általános képletű vegyületek 3-helyzetű szubsztituense cisz- vagy transz-konfigurációban vagy a cisz- és transz-konfigurációk elegye alakjában lehet. A következőben a transz-sztereoizomeriát E-vel, a cisz-sztereoizomeriát Z-vel jelöljük. Az —OR° általános képletű csoport szín- vagy antihclyzetben vagy ezek elegyeiben lehet. A szín-formát az Va általános képlet az anti formát az Vb általános képlet mutatja be. Ha az R3 formil-alk'l-csoportot tartalmaz, ez szabad aldehid vagy' aldehid-hidrát formájában lehet. Az 1 általános képletű vegyieteket a következőképpen alkalmazhatjuk: Az I általános képletű vegyületet vagy alkálifém- vagy alkáliföidfémsóját — R az előzőkben megadott — VI általános képletű cefalosporinnal vagy ízomeijei elegyével reagáltatjuk - a képletben R° a fenti jelentésű, R/ jelentése azonos R' fenti jelentésével vagy könnyen eltávolítható védőcsoportot, például metoxi-metil-, terc-butil-, bcnzihidril-, p-nitro-benzil-, p-metoxí-benzil-csoportot jelent, n értéke 0 vagy 1 (ha n értéke 0, a vegyület 2- vagy 3-biciklooktén-szerkezetű és ha n értéke 1, a tennék 2-biciklooktén-szerkezetű a Chemical Abstracts nomenklatúrája szerint), a bicilooktén 3- -helyzetű szénatomján levő szubsztituens E- vagy Z-sztereoizomeriát mutat; R4 jelentése VII vagy Vili általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban R/ jelentése alkil-, trifluor-metil-, triklór-metil-csoport vagy adott esetben halogénatommal, alkil- vagy nitrocsoportial szubsztituált fenilcsoport és R4'f jelentése azonos R4 ’ jelentésével vagy acil-metil-, 2-acil-eti)-, 2-acil-propil-, alkoxi-karbonii-metil-, 2-alkoxi-karbcnil-etil- vagy 2- -alkoxi-karbonii-propil-csoport és R5 hidrogénatomot vagy aminocsoportot védő, könnyen eltávolítható csoportot, így terc-butoxi-karboni!-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, klór-acetil-, triklór-acetil-, tritil-, benzil-, dibenzil-, benziloxi-karbonil-, p-nitro-benziloxi-karboni!-, p-metoxi-benziloxi-karbonil-, formil- vagy trifluor-acetilcsoportot jelent -, majd a kapott oxidot redukáljuk -5 10 1 5 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 65 2
