187880. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-1h-indol-karbonsav-acil-származékok előállítására
1 187 880 a többi sók, így pl. a diciklohexil-aminnal képezett sók is hasznosak, pl. a termék izolálása, tisztítása vagy azonosítása szempontjából. A sókat a szokásos módszerekkel állítjuk elő. A terméket szabad sav alakjában egy vagy több egyenértéknek megfelelő mennyiségben egy olyan alkalmas bázissal reagáltatjuk, amely a kívánt kationt biztosítani képes. A reakciót olyan oldószerben illetve reakcióközegben valósítjuk meg, melyben a só oldhatatlan, vagy vizet használunk és a vizet fagyasztva szántással eltávolítjuk. A VIB általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő, ekvivalens mennyiségű szerves vagy szervetlen savval történő reakció útján. Ezen gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sókra — minden korlátozó szándék nélkül — példaképpen a sósavval, kénsavval, ecetsavval, fumársawal, almasavval, maleinsawal és citromsavval képezett sókat említjük meg. A renin nevű enzimnek az angiotenzinogénre (a vérplazmában lévő pszeudoglobulin-féleség) gyakorolt hatása folytán keletkezik az angiotenzin I, ami egy dekapeptid. Az angiotenzinátalakító enzim (ACE) az angiotenzin 1-et egy oktapeptiddé, az angiotenzin 11-vé alakítja át. Ez utóbbi egy úgynevezett „presszoraktív” anyag, amely különböző emlősfajokon, így patkányokon és kutyákon, a magas vérnyomás különféle formáinak előidézésében a kiváltó szer szerepét tölti be. A találmány szerinti vegyületek a renin -*• angiotenzin I ->• angiotenzin II folyamatba úgy avatkoznak be, hogy gátolják az angiotenzin I-et átalakító enzimet és csökkentik vagy kiküszöbölik a presszoraktív angiotenzin II képződését, ezáltal a magas vérnyomás csökkentésére és enyhítésére alkalmasak. így a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket vagy ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóit egymagában, vagy kombinációban tartalmazó gyógyszerkészítmények a magas vérnyomást az ebben szenvedő emlősöknél csökkentik. A vérnyomás csökkentésére szolgáló egyszeri dózis, vagy az előnyös módon 2-4 részre osztott napi adag kb. 0,1-100 mg/kg/nap, előnyösen kb. 1—50 mg/kg/nap lehet. A hatóanyagot célszerűen orálisan alkalmazzuk, de a parenterális adagolás, így pl. a szubkután, intramuszkuláris, intravénás vagy intraperitoneális beadási mód is alkalmazható. A következő táblázat rávilágít a VIB általános képletű vegyületek in vitro aktivitására, ez alatt az angiotenzinátalakító enzimre gyakorolt gátlás mértékegységének meghatározása értendő; a módszer a D. Cushman és H. Cheung, [Biochemical Pharmacology, 20, 1637—1648 (1971)] által leírt metodikának egy módosított változata. ACE-meghatározás in vitro: Az angiotenzinátalakító enzimre (ACE) gyakorolt gátló hatást úgy határozzuk meg, hogy a tengeri malac szérumában lévő ACE aktivitását mérjük a vizsgálandó vegyidet jelenlétében illetve ennek távollétében. A tengeri malac szérumból származó ACE-t és a vizsgálandó vegyületet előbb 10 percig inkubáljuk, a jelölt szubsztrátum: a 3 H-hippuril-glicil-glicin hozzáadása előtt. Ezután 37 °C-on 60 percig tartó inkubálás következik, majd a reakciót 0,1 n sósav hozzáadásával megállítjuk. Az angiotenzinátalakító enzim (ACE) a hippuril-glicil-kötést képes hasítani, így glicil-glicin dipeptid és 3H-hippursav képződik. A 3H-hippursavat azután etil-acetáttal extraháljuk és a vizsgált vegyületnek az ACE-ra gyakorolt gátló hatását a keletkezett 3 H-hippursav alapján számítjuk ki. 2 Táblázat A VIB általános képletű vegyületek aktivitása VI IC50 R6 konfiguráció Moláris (a) (b) (c) koncentráció-c2H5 s s RS 2.4 x IC'-c2h5 s s s 7.2 x IC1 H s s RS 6.2 x IC H s s S 2.3 x IC A táblázatban szereplő IC50 értékek az egyes vizsgált vegyületek azon moláris koncentrációját jelentik, amelyeknél az angiotenzin 1 angiotenzin Il-vé történő átalakulása (konverziója) 50%-ban gátolt. A találmány szerinti vegyületeket tabletták, kapszulák vagy elixírek formájában orálisan, illetve steril oldatok vagy szuszpenziók alakjában parenterálisan alkalmazhatjuk a magas vérnyomás csökkentésére. A VIB általános képletű vegyületekből vagy ezen vegyületek keverékéből, illetőleg ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóiból kb. 10—500 mg-nyi mennyiséget formulázunk valamilyen gyógyászati szempontból elfogadható hordozó- vagy vivőanyaggal. A gyógyszerkészítmények az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlattal összhangban még excipienseket, kötőanyagokat, konzerválószereket, stabUizálószereket, íz- és illatanyagokat stb. is tartalmazhatnak. A hatóanyag mennyisége ezekben a kompozíciókban, illetve gyógyszerkészítményekben annyi, hogy az a megadott határérték közötti kényelmes adagolást biztosítsa. A tablettákba, kapszulákba és hasonlókba bedolgozható inert anyagokra példaképpen a következőket említjük: kötőanyagok, mint pl. tragant, gumiarábikum, kukoricakeményítő, zselatin; excipiensek, mint pl. dikalcium-foszfát; szétesést elősegítő szerek, mint pl. a kukoricakeményitő, burgonyakeményítő, alginsav és hasonlók; csúsztatószerek, mint pl. a magnézium-sztearát; édesítőszerek, mint pl. szacharóz, laktóz, vagy szacharin; íz- és illatanyagok, mint pl. a borsos menta, a fenyőféleségek és a cseresznye illóolaja. Amennyiben az adagolási egység kapszula, úgy ez a fentiekben felsorolt típusú anyagokon kívül még valamilyen folyékony hordozóanyagot, így pl. folyékony zsírokat is tartalmazhat. Az adagolási egységek burkolása vagy a külső forma bármilyen más módosítása céljából egyéb anyagokat is felhasználhatunk. Így például a tablettákat beburkolhatjuk sellakkal vagy cukorral, vagy mind a kettővel. A szirupok és az elixírek a hatóanyag mellett édesítőszerként szacharózt, konzerválószerként metil- és propilparabént, továbbá valamilyen színező anyagot és ízesítő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
