187877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidino-heterociklikfenil-amidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 877 2 I. táblázat ”In vitro" gátló aktivitás hisztaminnal indukált tachycardiában (tengerimalac-pitvar) Vegyület ECso 1(T7M 1 3,3 2 5,3 3 2,8 4 2,0 5 5,5 6 3,0 7 12,0 11 3,3 13 31,0 17 4,8 20 2,7 45 4,5 cimetidin 34,0 A kísérleti vegyületek azon képességét, hogy gátolják a hisztaminnal indukált gyomorsav-kiválasztást, intravénás vagy intraduodenális bevitel után vizsgáltuk perfupdált patkány-gyomorban Gosh és Schild (Br, J. Pharmacol. Chemother. 13, 54,1958) szerint. Az állatok előkészítését általános anesztéziában (uretán, 1 g kg"1 i.p.) és állandó hőmérsékleten oly módon végezzük, hogy polietilén csöveket (PE 50) vezetünk be és rögzítünk a nyelőcsőben és a pylorus-üreg térségben. Miután a gyomrot kimostuk a maradék táplálék eltávolítására, megindítjuk a gyomor folyamatos átáramoltatását sóoldatta!, 0,5 ml min-1 sebességgel (37 °C), egy Jobling perisztaltikus szivattyú segítségével. 30 perces perfúzió-beállítás után a gyomron átáramoltatott folyadékot 30 percenként felfogjuk és meghatározzuk a minták savtartalmát, amelyet pgekv. IN NaOH-ként fejezünk ki. Amint a kontroll sav-kibocsátás állandóvá válik, megindítjuk a hisztamin intravénás perfúzióját (1 mg kg"1^1) és ezt fenntartjuk a kísérlet teljes időtartama alatt. Miután a savkiválasztás az állandóan magasabb szintet érte el, a kísérleti vegyületekbőí növekvő dózisokat viszünk be intravénásán annak érdekében, hogy felvegyük a dózis-válaszgörbét. Ezután a standard eljárással kiszámítjuk az EDS0 értéket. Az előbbi eljárás szerint kipróbált vegyületek nagyon hatásos kiválasztást gátló aktivitást mutatnak intravénás bevitel mellett 100 pg-kg-1 vagy ennél kisebb dózisban. Az eredményeket a következő táblázatban mutatjuk be. II. táblázat "In vivo” kiválasztást gátló aktivitás hisztaminnal indukált gyomorsav-kiválasztás esetén (perfundált patkány-gyomor) Vegyütet ED50 mg'kg”1 (i.v.)* 1 0,020 2 0,013 3 0,019 4 0,035 Vegyület ED5o mg-kg-1 (i.v.)* 5 0,073 6 0,041 7 0,082 11 0,020 13 0,074 17 0,050 20 0,028 45 0,051 cimetidin 0,560 *Az aktivitás-értékeket a vegyület bázis-alakjára vonatkoztatva fejezzük ki. A különösen előnyös I általános képletű vegyületek akut toxieitását közelítően határozzuk meg oly módon, hogy egyszeri dózist viszünk be orálisan 5-5 egérből (Swiss mice) álló csoportoknak, amelyeket a kísérletek előtt 18 órán át éheztettünk. A mortalitás bekövetkezésének kiértékelése 14 nappal a bevitel után történt. Az eredményeket a következő táblázatban tüntetjük fel, amelyben az értékeket a vegyület bázis-alakjára vonatkoztatva fejezzük ki. III. táblázat Vegyület Elhullott/kezelt egerek száma 1 0/5 500 mg/kg-nál 2 0/5 500 mg/kg-nál 3 0/5 500 mg/kg-nál 4 1/5 500 mg/kg-nál 5 4/5 500 mg/kg-nál 6 0/5 500 mg/kg-nál 7 0/5 500 mg/kg-nál 11 0/5 500 mglkg-nál 13 0/5 500 mg/kg-nál 17 0/5 500 mg/kg-nál 20 0/5 500 mg/kg-nál 45 0/5 500 mg/kg-nál A találmány egy további jellemzője szerint gyógyszerkészítményeket állítunk elő, amelyek aktív komponensként legalább egy, az előbbiekben meghatározott I általános képletű vegyületet vagy ennek egy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák egy gyógyszervivőanyaggal vagy kötőanyaggal együtt. A gyógyászati felhasználás céljából az 1 általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat a szokásos gyógyszerkészítményekbe vilietjük be akár szilárd, akár folyékony alakban. A készítményeket előállíthatjuk például az orális vagy parenterális bevitel céljából megfelelő alakban. Kitüntetett alak például a kapszula, tabletta, bevonatos tabletta, ampulla vagy fiola, amelyek a liofilizált sókat tartalmazzák. Az aktív komponens a gyógyszerkészítményekben szokásosan alkalmazott kötőanyagokhoz vagy hordozókhoz adható, amilyen például a talkum, arabmézga,laktóz, zselatin, magnézium-sztearát, kukoricakeményítö, vizes vagy nemvizes hordozóanyagok, polivinilpirrolidon, mannit. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
