187868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridin származékok előállítására
1 187 868 2 Vegyület IC50 11. példa terméke 3,2 ■ 10’9 M 12. példa terméke 3,2 • 10'9 M 13. példa terméke 6,3 ■ IO'9 M 14. példa terméke 1,6 • 10‘7 M 15. példa terméke 1,8 • 10’8 M 19. példa terméke 4 • 10'9 M 20. példa terméke 2,2 ■ 10'8 M 22. példa terméke 3,2 • 10'9 M 23. példa terméke 3,2 ■ 10'9 M 24. példa terméke 3,2 ■ IO-9 M SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű 1,4-dihidropiridin-szánnazékok vagy azok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak az előállítására - a képletben Y -(CH2)2- vagy -CH2-CH(CH3)- csoportot jelent, R adott esetben egy vagy két helyettesítővel helyettesített fenilcsoportot jelent, ahol a helyettesítők azonosak vagy eltérőek lehetnek és halogénatomot, hidroxilcsoportot, 1—4 szénatomos alkoxiesoportot vagy trifluor-metil-csoportot képviselnek, vagy R halogénatommal helyettesített piridilcsoport is lehet. R1 és R2 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent és R3 jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alki!-, 2-(I —4 szénatomos alkoxi)-etil-, benzil- vagy —(CH2)m—COR4 általános képletű csoport, ahol m értéke 1,2 vagy 3 és R4 hidroxil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy —NR5 R6 általános képletű csoportot képvisel, ahol Rs és R6 hidrogénatom vagy R6 1-4 szénatomos alkilcsoport is lehet -, azzal jellemezve, hogy a) egy (IA) általános képletű, védett aminocsoporttal rendelkező l,4-dihidropiridm-származékról eltávolítjuk az amino védőcsoportot — a képletben R, R1, R2 és Y a fenti jelentésű és X egy megfelelő, védett primer vagy szekunder amincsoportot jelent, ahol a szekunder aminocsoport az -NHR3 általános képletnek felel meg, amelyben R3 a fentiekben az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésű, kivéve a hidrogénatomot és a védőcsoport előnyösen benzil-, triklór-etoxi-karbonil- vagy ftaloilcsoport vagy b) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek a képletében R3 hidrogénatomot jelent, Y, R, R1 és R2 a fenti jelentésű, egy (IB) általános képletű vegyület azidocsoportját redukáljuk — a képletben R, R1, R2 és Y a fenti jelentésű -, majd kívánt esetben megvalósítunk egy vagy több lépést az alábbiak közül: (i) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R3 hidrogénatomot jelent, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek a képletében R3 —(CH2)mCOO(l-4 szénatomos alkiljcsoportotjclent , ahol m értéke 1,2 vagy 3, oly módon, hogy egy Hal-(CH2)mCOO(l-4 szénatomos alkil) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a kép leiben Hal klór- vagy brómatomot jelent, (ii) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R3 —(CH2)mCOO(l-4 szénatomos alkiljcsoportol jelent, almi in értéke 1, 2 vagy 3 hidiolízissel, vagy R5R6NH általános képletű aminnal való reagáltatással olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek a képletében R3 -(CH2 )m COOH vagy -(CH2 )m CONR5 R6 általános képletű csoportot jelent, ahol m, R5 és R6 az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésű, (iii) az (I) általános képletű vegyületet valamilyen nem méigező savval gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (IA) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek a képletében X jelentése —NR3 (benzil)csoport, ahol R3 az (1) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésű, -NR3(COOCH2CCl3) csoport, ahol R3 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy (XIII) képletű csoport. 3. A 2.igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IA) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk, amelynek a képletében X —NR3 (benzil) csoportot jelent és a benzilcsoportot az (LA) általános képletű vegyület hidrogénnel való kezelésével távolítjuk el. 4. A 3.igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrogénnel való kezelést palládium katalizátor jelenlétében, savas körülmények között valósítjuk meg. >. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IA) ál talános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk, amelynek a képletében X -NR3 (COOCH2Cl3) csoportot jelent és a -COOCH2Cl3 csoportot az (IA) általrnos képletű vegyület cinkkel való kezelésével távolítjuk el hangya- vagy ecetsavban. ó. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hog.y olyan (IA) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk, amelynek a képletében X (XIII) képletű csoportot jelent és a ftaloilcsoportot az (IA) általános képletű vegyület (a) primer aminnal, (b) hidrazin-hidráttal vagy (c) egy alkálifém-hidroxiddal, majd sósavval vagy kénsavval való kezelésével távolítjuk el. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy primer aminként metil-amint és alkálifém-hidroxidkéi t kálium-hidroxidot alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukálást hidrogénnel végezzük. ). A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrogénezést palládium katalizátor jelenlétében valósítjuk meg. ID. A 7.igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukálást cinkkel és sósavval végezzük. 5 10 15 2ü 25 30 35 40 45 50 55 60 12
