187863. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[4-(2-tiazolil-oxi)-fenil]-propionsav előállítására
1 187 864 (A) reakciólépés [4-(2-Tiazolil-oxi)-fenil]-ecetsav izopropil-, szek-butil-, terc-butil- és benzliidril-észterét használjuk. Az izopropil-, szek-butil- és benzhidril-észterek előnyösek; az izopropil-észter a legelőnyösebb. Egy (I) általános képletű fenil-ecetsav-észtert adunk elporított kálium-hidroxid és metil-bromid dimetil-formamiddal készített oldatához, és —5 °C-tól 5 °C-ig, előnyösen 0 °C-tól 5 °C-ig terjedő hőmérsékleten reagáltatjuk. A metil-bromidot és kálium-hidroxidot 1:1-től l:0,8-íg terjedő mólarányban, előnyösen 1:1 mólarányban alkalmazzuk. A metil-bromid vagy kálium-hidroxid aránya a fenil-ecetsav-észterhez körülbelül 1,0-3,0 mólekvivalens, előnyösen 1,5—2,5, legelőnyösebben 2,0—2,5 mólekvivalens. A metil-bromid koncentrációja a dimetil-forinamidban 2,0—4,0 mól/Iiter, előnyösen 2,5-3,0 mól/liter. A reakció előrehaladását nagynyomású folyadékkromatográfrával (HPLC) követjük, és a reakciót leállítjuk, amint az (I) általános képletű kiindulási vegyület eltűnik. A reakció általában körülbelül 3—6 órán belül befejeződik. A (II) általános képlelű terméket a szokásos módon különítjük el, például szerves oldószerekkel végzett extrakcióval. (B) reakciólépés Az előbbi (A) reakciólépésben kapott (II) általános képletű a-fenil-propionsav-észtert vizes metanolban, etanolban, vagy izopropanolban hidrolizáljuk nátrium-hidroxid jelenlétében. A nátrium-hidroxid aránya a (II) általános képletű a-fenil-propionsav-észterhez körülbelül 2-6 mólekvivalens, előnyösen 2,5-4,5 mólekvivalens, legelőnyösebben 4 mólekvivalens. A vizes alkohol vízből és metanolból, etanolból vagy izopropanolból áll, metanol cselében előnyösen 1:2—5 (térf./térf.), különösen 1 :3 arányban. A nátrium-hidroxid koncentrációja vízben 11-25 (súly/ térf.) %, előnyösen 20-23 (súly/térf.)%. A hidrolízist körülbelül 0—70 °C, előnyösen 10—30 °C, legelőnyösebben 15—25 °C hőmérsékleten Irajtjuk végre. A reakciót HPLC-vel követjük, és a reakciót leállítjuk, amint a (II) általános képletű a-fenil-propionsav-észter eltűnik, ami általában 1—10 óra, gyakorlatilag 2—6 óra. A reakcióelegyet valamilyen vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk, az elhidrolizálatlan dimetil-származék eltávolítása céljából. A találmány szerinti vegyület elkülönítését szokásos módon, például extrakcióval, kromatográfiával és hasonlóképp végezzük. A fenti eljárással kapott (III) általános képletű termék nem tartalmaz kiindulási anyagot, azaz (I) általános képletű fenil-ecetsav-észtert, és 0,2%-nál kevesebb dimetil-származékot, azaz a-fenil-izovajsav-észtert tartalmaz. Ezenfelül tisztasága 99% feletti, és átkristályosítással csaknem 100%-ig javítható. Az (I) általános képletű kiindulási vegyület a kereskedelmi forgalomban lévő (4-hidroxi-fenil)-ecetsav-mctiI-észter kívánt észterré való átészterezésével és ezt követően az észter valamilyen (l-alkoxi-2-halogén-etiI)-izotiocianáttal való reagáltatásával majd alkohol eliminálásával állítható elő az 1979/109969 sz. nyilvánosságra hozott japáni szabadalmi bejelentésben közölt módszer szerint. A találmány szerinti eljárást a következő példák szemléltetik: 1. példa: (A) 2-[4-(2-Tiazolil-o\i)- fenil] -propionsav-izopropil-észter előállítása. 17,75 liter 2,62 mólos dimetíl-formamidos metil-bromid oldathoz hűtés közben, nitrogénatmoszféra alatt 2400 g elporított kálium-hidroxidot adunk, és utána hozzácsepegtetünk 5,156kg [4-(2-tiazolil-oxi)-fenil]-ecetsav-izopropil-észtert. Az elegyet 0-4 °C-on 4 óra hoszszáig keverjük, a pil-t 40%-os kénsavoldatta! 3,0-ra állítjuk, és utána 15 liter toluolt és 50 liter vizet adunk hozzá. Az elválasztott szerves réteget vízzel mossuk, és 160 g aktívszén hozzáadása után megszűrjük. A maradékot toluollal mossuk. A szűrletet és a mosóleveket egyesítjük, ás csökkentett nyomáson bcpároljuk, így 6,43 kg 2-[4-(2-tiazolil-oxi)-fenil]-propionsav-izopropil-észtert kapunk olajként. A terméket HPLC-vel vizsgáljuk, eluálószerként acetonitril :víz:ecetsav = 50:50:0,1 elegyet használva, így azt kapjuk, hogy a termék a következő szenynyezéseket tartalmazza: kiindulási anyag 0,00% 2-j4-(2-tiazolil-oxi)-fenil]-izovajsav--izopropil-észter 5,94%. (B) 2-[4-(2-Tiazolil-oxi)-fenil]-propionsav előállítása. 3,217 kg (A) pontban kapott terméket oldunk 16 liter metanolban, és utána hűtés közben bozz.ácsepegtctjiik 1487 g nátrium-hidroxid 5,4 liter vízzel készített oldatát. Az elegyet 19-21 °C-on 2,5 óra hosszáig keverjük, utána cseppenként adagolt 40%-os kénsavoldattal 7,0-re állítjuk a pll-t, és csökkentett nyomáson bepároljuk. \ maradék pH-ját 10%-os nátrium-hidroxid-oídattal 8,5-re állítjuk, és toluollal extraháljuk. A vizes réteget 140 g aktívszén hozzáadása után szűrjük, és a szűrlethez 2,5 liter toluolt adunk. Az elegy pH-ját 40%-os kénsavoldattal 3,5-re állítjuk, és szobahőmérsékleten keverve kicsapjuk a cím szerinti vegyületet, a 2-[4-(2-tiazo!il-oxi) fenilj-propionsavat. Szűrés után 2158 g anyagot kapunk, amelyet 1,2-diklór-etánbói átkristályosítva 1969 g 120—121,5 °C olvadáspontú és 99,94% tisztaságú kristályos anyaghoz jutunk. Összesített kitermelés: 84,95%. 2 2-4. példa: Az 1. példában leírtakhoz hasonló reakciólépéseket hajtunk végre a következő táblázatokban felsorolt reakciókörülmények között, így a b) illetve c) reakciószakasz szerinti (11), (II') majd a (III) illetve (III’) általános képletű vegyületeket kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 3
