187848. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-acil- 1,3,4,6,7,,11b-hexahidro- 2H-pirazino [2,1-a]-4-izokinolinonok előállítására
1 187 848 2 R jelentése a fentiekben megadott és Y jelentése =0 vagy hidrogénatom és hidroxilcsoport. A (XII) képletű vegyületekben a 2-helyzetű hidroxilcsoport térállása közömbös, mivel a gyűrűzáródás folyamán a 2-helyzetben az aszimmetriacentrum megszűnik és az (I) képletű végterméket gyakorlatilag kvantitatív hozammal kaphatjuk meg. A találmány leírásában használt „rövidszénláncú alkilcsoport” kifejezés egy egyenes vagy elágazó láncú telített, alifás 1-4 szénatomos szénhidrogéncsoportot jelöl, így például metil-, etil-, propil-, izopropil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butilcsoport és hasonló csoportokat. A kiindulási (IX) általános képletű vegyület és a (X) képletű reagens között végbemenő alkilezési reakciót egy alkálifém-(l-4 szénatomos)-alkoholát jelenlétében hajtjuk végre. A (X) általános képletben X-szel jelölt nukleofób csoport előnyösen a metán-szulfonil-oxicsoport (meziloxicsoport) vagy a p-toluol-szulfonil-oxicsoport (toziloxicsoport) lehet, de a benzol-szulfonil-oxi-, ß-naftalin-szulfoniloxicsoport és más hasonló csoportok is megfelelnek. Alkilezőszerként különösen kedvezően használhatjuk a fenetil-bromidot és a fenetil-jodidot. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli módja értelmében a kiindulási reakcióelegyet mintegy 2-8 órán keresztül 50 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten valamilyen közömbös szerves oldószerben, így dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban vagy dimetoxi-etánban melegítjük. Amikor a reakció teljesen végbement, az így kapott terméket hagyományos módszerekkel elkülönítjük, majd esetleges tisztítás után, vagy közvetlenül, felhasználjuk a következő reakciólépésben. A kapott, (XI) képletű 4-acil-2,6-dioxo-l-fenetilpiperazint azután egy komplex fémhidriddel redukáljuk. Ilyen fémhidridként alkalmazhatjuk a bőr és az alumínium alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel képezett kettős hidridjeit, így például nátrium-bór-hidridet, lítium-bór-hidridet, lítium-bórhidridet, lítium-alumínium-hidridet valamely fémklorid-katalizátor jelenlétében. A hidrogénezési reakciót általában közömbös oldószerben, így valamilyen éterben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dimetoxi-etánban végezzük. A reakcióhőmérséklet - 70 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja között lehet. Ha redukálószerként nátrium-bór-hidridet alkalmazunk, akkor e műveletet vizes vagy vizes-alkoholos közegben, szobahőmérséklethez közel eső hőmérsékleten is végezhetjük. Célszerűen úgy járunk el, hogy a találmány szerinti eljárás kivitelezése során a nátrium-bór-hidridet feleslegben alkalmazzuk, és valamilyen alkoholos, így például metanolos vagy etanolos közegben, 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten, réz(II)-klorid katalizátor jelenlétében végezzük a hidrogénezési reakciót. A redukálószer fölöslegének elbontása után a kapott, (XII) általános képletű 4-acil-2- hidroxi-6-oxo-l-fenetil-piperazint ismert módszerekkel elkülönítjük a reakcióelegyből, és tisztítás után vagy éppenséggel eredeti állapotában használjuk fel a.további gyürüzárási reakcióban. A gyűrűzárást erős ásványi vagy szerves savval, "előnyösen sósavval való kezelés útján hajtjuk végre; a reakcióhőmérséklet 0 °C és 25 °C között, kedvező esetben 0 °C és 5 °C között van. A (I) képletű végterméket a reakcióelegy jégre öntésével vagy alkal: más oldószerrel végzett extrakciójával izolálhatjuk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (IX) képletű 4-acil-2,6-dioxo-piperazinok az irodalomból ismertek, illetőleg könnyen előállíthatók imino-diacetonitril és valamilyen acilhalogenid reakciójával, majd a kapott N-acilimino-diacetonitril hidroxil-aminnal való reagáltatása és a termék diazotálása útján, amint azt az 1. reakcióvázlat szemlélteti és a J. Chem. Soc. Perkins I, 1972, 1009 irodalmi hely ismerteti. A kiindulási anyagként használt (IX) általános képletű 4-acil-2,6-dioxo-piperazinokat úgy is előállíthatjuk, hogy N-acil-imino-diecetsavat vagy N- acil-imino-diacetamidot formamiddal reagáltatunk, s a képződött vizet azeotróp desztilláció segítségével távolítjuk el - a 624 686 számú belga szabadalmi leírásnak és a 2. reakcióvázlatnak megfelelően. Az alábbi példákkal mutatjuk be a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy az oltalmi kört ezekre korlátoznánk. Kiindulási vegyület előállítása a) N-(ciklohexil-karboml)-imino-diacetonitril előállítása 50 g (0,52 mól) imino-diacetonitrilt, 160 g (0,78 mól) káliumkarbonátot, 150 ml vizet és 400 ml diklór-metánt erőteljes keverés mellett elegyítünk egymással. 0 “C-ra való lehűtés után a reakcióelegybe 96,5 g (0,65 mól) ciklohexil-karbonil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet 2 óra leforgása alatt szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni, miközben a keverést folytatjuk. Ezután a szerves fázist dekantáljuk, a vizes fázist pedig kétszer extraháljuk diklór-metánnal. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után olajos maradékot kapunk, amelyet ciklohexánnal felvéve, kristályok kiválását tapasztaljuk. E kristályokat ciklohexánból átkristályosítva fehét kristályok alakjában kapjuk meg a cím szerinti vegyületet. Olvadáspont: 82 °C, kitermelés 85%. b) 4-(ciklohexil-karbonil) -2,6-bisz (hidroxi-imino) -piperazin előállítása 19,4 g (0,28 mól) hidroxil-amin-hidroklorid és 7,42 g (0,07 mól) kálium-karbonát 60 ml metanol + 20 ml vízzel készített elegyéhez 14,4 g (0,07 mól) N-(ciklohexil-karbonil)-imino-diacetonitrilt adagolunk. Az elegyet két és fél órán keresztül iners atmoszférában forraljuk, visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűtés után a kivált kristályokat szűrőre gyűjtjük, majd 120 ml etanol és 50 ml víz elegyében szuszpendáljuk. A szuszpenziót 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A kristályokat tartalmazó szuszpenziót forrón szűrjük; a kristályokat víz-etanol elegyéből átkristályosítjuk. Fehér, 260 °C fölött olvadó kristályok; a hozam 84%. c) 4-( ciklohexil-karbonil ) -2,6-dioxo-piperazin előállítása 6 g (0,023 mól) 4-(ciklohexil-karbonil)-2,6-bisz(hidroxi-imino)-piperazint 20 ml víz és 20 ml ecet-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
