187843. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17alfa-hidroxi-17béta-(hidroxi-acetil)-szteroidok előállítására
1 HU 187 843 B 2 só-oldatot (kálium-nátrium-tartarát) adunk az elegyhez és diklór-metánnal extraháljuk. Öblítés és szárítás után az extraktumot szárazra pároljuk, 2,08 g kívánt terméket nyerünk, melyet diklórmetán-izopropanolelegyből átkristályosítunk, így 1,78 g tisztított terméket kapunk. Etanolból történő ismételt átkristályosítással analitikai tisztaságú terméket nyerünk, olvadáspontja 260 °C. 2. példa 17a,21 -Dihidroxi-3-metoxi- 19-nor-pregna-1,3,5( 10)-trién-20-on A lépés: (20Z)-21 -Acetoxi-20-formamido-3-metoxi-19-nor-pregna-1,3,5( 10), 17(20)-tetraén 5,8 g (20Z)-20-formamido-3-metoxi-19-nor-pregna-1,3,5(10),17(20)-tetraén-21-olt 12 ml piridin és 12 ml ecetsavanhidrid elegyében szuszpendálunk Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. 4 óra elteltével az oldatot fokozatosan vízzel hígítjuk a kristályosodás megindulásáig. A kristályokat elválasztjuk, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. 6,65 g kristályos anyagot nyerünk. A terméket etanolból átkristályosítjuk. Analitikai tisztaságú terméket etü-acetátból történő ismételt átkristályosítással nyerünk, olvadáspontja 125 °C. Elemzési eredmények a C^HjjNO,^ összegképletű vegyületre: Számított: C% - 72,52 H% = 7,86 N% = 3,52 Talált: C% - 72,6 H% - 7,9 N % = 3,5 Az A lépés kiindulási vegyületét a következők szerint állítjuk elő: 1,6 g etü-(20Z)-20-formamido-3-metoxi-19-norpregna-l,3,5(10),17(20)-tetraén-21-oátot - melyet Schollkopf, U. és Hantke, K. (Chem. Bér., 109, 3964 (1976) módszere szerint állítottunk elő - 32 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk Az oldatot 200 mg bór-hidrid és 200 mg lítium-alumínium-hídrid hozzáadása után 0 °C-on két órán át keverjük Ezután cseppenként etanolt adunk a reakcióelegyhez, mellyel a Ü- tium-alumínium-hidrid feleslegét elbontjuk a reakcióelegyet még egy órán át szobahőmérsékleten keverjük majd Seignette-só oldattal (kálium-nátrium-tartarát) h%ít juk és etü-acetáttal extraháljuk Az extraktumokat leszűrjük vízzel mossuk szárítjuk és szárazra pároljuk A maradékot izopropü-éterrel szétdörzsöljük a szuszpenziót lehűtjük, elválasztjuk izopropü-éterrel mossuk és szárítjuk Az 1,28 súlyú kívánt terméket vagy továbbalakítjuk vagy analitikai tisztaságú termék előállítása céljából metanolból átkristályosítjuk olvadáspontja 191 °C. B lépés: 17a,21 -Diacetoxi -20-fonnilimino-3 -metoxi-19-nor-pregna-1,3,5( 10)-trién 400 mg A lépésben kapott terméket 50 ml vízmentes benzolban oldunk keverés közben, majd 665 mg szilárd ólom-tetraacetátot adunk az oldathoz. Szobahőmérsékleten 30 perces reakcióidő elteltével vizet adunk az elegyhez, majd szűrjük A szűrletet összegyűjtjük a vizes fázist leöntjük és a szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk A szerves fázist szárítjuk szűrjük és szárazra pároljuk Szilikagélen kromatografáljuk (eluens: benzol-etüacetát, 9:1 elegy), majd izopropü-éterből átkristályosítjuk 300 mg kívánt terméket nyerünk Analitikai tisztaságú terméket diklórmetán-izopropüéter-elegyből, majd metanolból ismételt átkristályosítással kapunk olvadáspontja 135 °C. Elemzési eredmények a C26H33Ö6N összegképletű vegyületre: Számított: C% - 68,55 H% = 7,30 N% = 3,07 Talált: C% - 68,4 H% - 7,3 N % - 3,0 C lépés: 17a,21-Diacetoxi-3-metoxi-19-nor-pregna-1,3,5( 10)-trién-20-on 120 mg B lépésben kapott terméket 2 ml ecetsav és 1 ml víz elegyében oldunk Az oldatot 100 °C-os vízfürdőn 3 órán át melegítjük Lehűtjük vízzel felhígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk A szerves fázist vízzel mossuk szárítjuk majd szárazra pároljuk 100 mg kívánt terméket kapunk A terméket szilikagélen kromatografáljuk eluensként ciklohexán-etüacetát, 7:3 elegyet használva. 90 mg tisztított terméket választunk el, melyet metanolból átkristályosítunk 55 mg tiszta terméket nyerünk, olvadáspontja 162 °C. D lépés: 17a,21-Dihidroxi-3-metoxi-19-nor-pregna-1,3,5(10)-trién-20-on 980 mg C lépésben kapott termék 7 ml metanollal készült oldatán nitrogéngázt buborékoltatunk át, majd 15 perc múlva a szuszpenziót jégfürdőn lehűtjük és 1 ml metanolos kálium-hidroxidot (15 g káliumhidroxid 100 ml metanolban) adunk hozzá. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában és jégfürdőn egy órán keresztül keverjük Ezután 0,2 ml ecetsavat adunk az elegyhez, majd vízzel hígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk A szerves fázist vízzel mossuk szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk 840 mg nyersterméket kapunk A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk eluensként benzol-etü-acetát, 7:3 elegyet használunk 535 mg kristályos terméket nyerünk Analitikai tisztaságú anyagot kapunk vizes etanolból, majd diklórmetánból történő ismételt átkristályosítással, olvadáspont 177 °C. Elemzési eredmények a összegképletű vegyületre: Számított: C% - 73,22 H% - 8,19 Talált: C% - 73,1 H% = 8,4 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I*) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R’j, A’j és B’j jelentése az (V) vagy (VI) részképletekkel adható meg, az (V) részképletben R6 1 -4 szénatomos alkilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy valamely (H’) általános képletű vegyületet - a képletben Ac acetücsoportot jelent R’j, A’2 és B’2 jelentése az (V) vagy (IX) részképletekkel adható meg, az (V) részképletben R^ jelentése a tárgyi kör szerinti, a (IX) részképletben R’ és R” egymástól függetlenül metü- vagy etilcsoportot jelentenek vagy R’ és R” egymással összekapcsolódva etüén- vagy trimetüén-csoportot alkotnak - egy 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 4
