187835. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (amido)-N-helyettesített bleomicinek és savaddiciós sóik előállítására
1 187 835 2 artiino-, 3-metil-amino-propil-amino-, 3-butilamino-propil-amino-, 3-(6-amino-hexil-amino)propil-amino-, 3 trimetil-amino-propil-amino-, 3-(3-dimetil-amino-propil-amino)-propiI-amino-, 3(3-amino-propil-amino)-propil-amino-, 3-[N- metil-N-(3-amino-propil)-amino]-propil-amino-, 3-piperidinil-propil-amino-, 3-piperazinil-propilamino, 3-[4-(3-amino-propil-piperazinil)]-propilamino-, 3-(3-piperidinil-propil-amino)-propilamino-, 3-(3-oxi-propil-amino)-propil-amino-, 3-(3-metoxi-propil-amino)-propil-amino-, 3-benzi- I-amino-propil-amino-, m-amino-metil-benzilamino-, p-amino-metil-benzil-amino-, 2-ciklopentil-amino-etil-amino-, 3-ciklohexil-amino-propilamino-, 4-ciklohexil-amino-butil-amino-, cikloheptil-amino-propil-amino-, 3-ciklooktilamino-propil-amino-, 3-[N-metil-N-(3-ciklooktilmetil-amino-propil)-amino]-propil-amino-, 3-ciklodekanil-metil-amino-propil-amino-, 3-{N-metil- N-[3-(2-p-klór-fenil-etil-amino)-propiÍ]-amino}propil-amino-, 3-{N-metil-N-[3-(m,p-dibenzil-oxibenzil)-amino-propil]-amino}-propil-amino-, 3-{N- metil-N-[3-(p-ciano-benzil-amino)-propil]-amino}propil-amino-, 3-{N-metil-N-[3-(cikloundekanilmetiI-amino)-propil]-amino}-propil-amino-, 3-{N- metil-N-[bis(m,p-dibenzil-oxi-benzil)-aminopropil]-amino}-propü-amino-, 3-{N,N-dimetil-N[3-(dibenzil-amino)-propil]-amino}-propil-amino-, 3-{N,N-dietil-N-[3-(dibenziI-amino-propil)]amino}-propil-amino-, 3-{N,N-dimetil-N-[3-(N,N- dimetil-N-(3-dibenzil-amino-propil)-amino)-propil]-amino}-propil-amino-, 3-{N,N-dimetil-N-[3-(N,N-dimetil-N-(3-ciklooktil-metil-amino-propil)amino)-propilj-amino}-propil-amino-, 3-[4-(3-dibenzil-amino-propil)-piperidil]-propil-amino- és 3-{4-[3-(ciklooktil-metil-amino)-propil]-piperidil}propil-amino-csoport. Előnyös vegyületként említhetők meg azok, amelyekben R jelentése 3-[/S/-l'-fenil-etil]-aminopropil-amino- vagy 3'-(n-butil-amino-propil)amino-propil-amino-csoport és azok, amelyek a (IV) általános képletű amin-maradékot tartalmazzák, mely képletben A' jelentése (21) vagy (22) általános képletű csoport, a csoportok képletében Rl0. és R,jelentése az előzőekben megadott; B' jelentése (20) általános képletű csoport, mely képletben Ri2. jelentése 1) fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport; a fenilmagon adott esetben, egy vagy több helyettesítőt tartalmazó fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, a helyettesítők lehetnek halogénatom; cianocsoport; benzil-oxi-csoport vagy 5-13 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport; és Ru, jelentése hidrogénatom, benzilcsoport, vagy a fenilmagon egy vagy két benzil-oxi-csoport helyettesítőt hordozó benzilcsoport. Ezek a vegyületek tüdőre kifejtett viszonylag alacsony toxicitásuk miatt előnyösek. Külön előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R jelentése 1-fenil-etilamino-propil-amino-, butil-amino-propil-aminocsoport vagy (V) általános képletű aminocsoport, mely képletben Aj (21) vagy (22) általános képletű csoportot jelent - a képletben mind R10. mind Rn, rövidszénláncú alkilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent -; B, (23) általános képletű csoport - mely képletben R,2. jelentése 1) fenil-(rövidszénláncú)alkil-csoport, mely a fenilmagon egy vagy két helyettesítőt tartalmazhat, a helyettesítők a) halogénatom, b) cianocsoport, c) benzil-oxi-csoport, vagy 2) 5-13 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport; és R13, jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy vagy két benzü-oxi-csoporttal helyettesített benzilcsoport. Az X és R helyettesítők jelentéseinek alábbi kombinációit tartalmazó vegyületek különösen alacsony toxikus hatással bírnak a tüdőre: Azok az (amido)-N-helyettesített bleomicinek, melyekben X jelentése izopropil-, /S/-1 -fenil-etil-, dietil-amino-1 -metil-butil-, dibutil-amino-propilvagy n-butil-amino-propil-amino-propil-aminocsoport és R jelentése 1-fenil-etil-amino vagy N-(rövidszénláncú)alkil-N-(halogén-benzil-aminopropil)-amino-propil-amino-csoport és e vegyületek sói, azok az (amido)-N-helyettesített belomicinek, melyekben X jelentése 3-8 szénatomos alkil-, 1,5-dimetil-hexil-, benzil-, l-fenil-etil-aminopropil-, di-n-butil-amino-propil-, n-butil-aminopropil-amino-propil-, N-metil-N-benzil-N-(dibenzil-amino-propil)-amino-propil- vagy N-metil-N(halogén-fenil-etil-amino-propil)-amino-propilcsoport és R jelentése N-metil-N-(halogén-feniletil-amino-propil)-amino-propil-amino-, N-metil- N-benzil-N-(dibenzil-amino-propil)-amino-propilamino-, N-metil-N-[bisz(3,4-dibenzil-oxi-benzil)amino-propilj-amino-propil-amino-, N-metil-N- metil-N-(dibenzil-amino-propil)-amino-propilamino-, N-etil-N-etil-N-(dibenzil-amino-propil)amino-propil-amino-, N-metil-N-(ciklooktil-metilamino-propil)-amino-propil-amino- vagy N-metil- N-(ciano-benzil-amino-propil)-amino-propilamino-csoport, és e vegyületek sói. A találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyületekre az 1. táblázatban adunk példákat. Az 1. táblázatban a vegyület nevében szereplő „BLM” rövidítés bleomicint jelent, és az (I) általános képletű vegyületeket a következőképpen jelöljük: „R helyettesítő neve(amino maradék)-(amido)-N-[X helyettesítő neve]-BLM.” Az (I) általános képletű vegyületeket a következőképpen állítjuk elő. Valamely (VI) általános képletű vegyületet, vagy annak karboxilcsoporton helyettesített reakcióképes származékát valamely - későbbiekben megadandó - aminnal kondenzáljuk. A (VI) általános képletben BM jelentése a bleomicin váz egy része, R0 jelentése hidroxilcsoport vagy R-nek az (I) általános képletnél megadott bármely jelentése, X0 jelentése hidroxilcsoport vagy —NH—X általános képletű csoport; R0 és X0 helyettesítők közül legalább az egyik hidroxilcsoport és X jelentése az (I) általános képletben megadott. Ha a (VI) általános képletben X0 jelentése hidroxilcsoport, a kondenzációs reakció végrehajtásához (VII) általános képletű amint használunk - a képletben X jelentése az előzőekben megadott -, míg ha a (VI) általános képletben R0 jelentése hidçoxilcsoport és X0 —NH—X - X jelentése az előzőekben megadott -, (VIII) általános képletű amint alkalmazunk - a képletben R jelentése az előzőekf 5 iq 15 20 25 30 35 4f 45 50 55 50 65 4
