187831. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a bestatin gammaformájú kristályainak előállítására
1 187 831 2 sékleten 20 percen át keverjük és ezután centrifugáljuk. Az így elkülönített szilárd részt csökkentett nyomáson 30 °C-on 6 órán át szárítjuk. így 91 g mennyiségben gamma-formájú kristályokat kapunk. 5. példa 10 g béta-formájú kristályt 100 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót I . órán át keverjük és ezután szűrjük. Az így kapott szűrőlepényt 60 °C-os levegő 4 órán át történő átfuvatásával megszárítjuk. így 9,2 g mennyiségben kapunk gamma-formájú kristályokat. 6. példa 10 g béta-formájú kristályt összekeverünk 30 ml dioxánnal, majd mozsárban 30 percen át gyúrjuk, pasztát kapva. Ezt azután csökkentett nyomáson 60 °C-on 10 órán át szárítjuk. így 8,6 g mennyiségben kapunk gamma-formájú kristályokat. 7. példa 10 g béta-formájú kristályt 100 ml izopropanolban szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük és ezután szűrjük. Az így kapott szürőlepényt csökkentett nyomáson 60 °C-on 5 órán át szárítjuk. így 9,0 g mennyiségben gamma-formájú kristályokat kapunk. 8. példa 10 g béta-formájú kristályt 100 ml 10 térfogat% vizet tartalmazó metanolban szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük és ezután szűrjük. A kapott szűrőlepényt 50 °C-os levegő 10 órán át történő átfuvatásával szárítjuk. így 8,1 g menynyiségben kapunk gamma-formájú kristályokat. 9. példa 100 g béta-formájú kristályhoz 70 ml 50 térfogat% vizet tartalmazó metanolt adunk, majd az így kapott keveréket kis méretű gyúróberendezésben 20 percen át gyúrjuk. Az ekkor kapott gyúrt anyagot ezután 50 °C-os levegőáramban 10 órán át szárítjuk. így 94 g mennyiségben kapunk gammaformájú kristályokat. 10. példa 10 g béta-formájú kristályhoz 100 ml 80 térfogat% vizet tartalmazó metanolt adunk, majd az így keverjük és ezután szűrjük. A kapott szűrőlepényt csökkentett nyomáson 50 °C-on 5 órán át szárítjuk. így 8,9 g mennyiségben kapunk gamma-formájú kristályokat. 11. példa 5 10 g béta-formájú kristályt acélon és izopropanol 1 : 1 térfogatarányú elegyéből 60 ml-rel szuszpendálunk, majd a szuszpenziót szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük és ezután a kivált csapadékot 10 szűréssel elkülönítjük. A csapadékot ezt követően 40 °C-on csökkentett nyomáson 6 órán át szárítjuk, amikor 8,7 g mennyiségben kapunk gamma-formájú kristályokat. 15 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a (2S, 3R)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutanoil-(S)-leucin (bestatin) gamma-formájú kristályainak előállítására, amelyek röntgendiffrakciós 2o spektruma a következő: d(A) I/I. 27,59 0,23 13,80 1,00 6,86 0,08 5,57 0,03 5,47 0,03 5,09 0,02 4,79 0,02 4,55 0,28 4,41 0,03 3,78 0,03 3,43 0,04 azzal jellemezve, hogy a) bestatin és/vagy valamelyik hidrátja higroszkópos kristályait 148 °C és a bestatin olvadáspontja 5 közötti hőmérsékleten hevítjük, vagy b) bestatin és/vagy valamelyik hidrátja higroszkópos kristályait legfeljebb 20 térfogat% vizet tartalmazó aceton, metil-etil-keton, dietil-keton, tetrahidrofurán, etil-acetát, dioxán és izopropanol, to-4C vábbá 6-86 térfogat% vizet tartalmazó metanol oldószerek közül egyben vagy többen szuszpendáljuk vagy ezen oldószerek közül eggyel vagy többel gyúrjuk, legalább 10 percen át. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosí-45 tási módja, azzal jellemezve, hogy a hevítést 150-200 °C-on hajtjuk végre. 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzaljellemezve, hogy oldószerként acetont, tetrahidrofuránt vagy metanolt vagy ezek ele-50 gyeit használjuk. 4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás vagy a 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként acetpnt használunk. 2 db ábra Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető Szedte a Nyomdaipari Fényszedő Üzem (877672/09) 87—2221 Dabasi Nyomda, Budapest—Dabas Felelős vezető: Bálint Csaba igazgató 4
