187816. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 187.816 2 0,43 mól (122 g) l-(2-terc-butoxi-karbonilamino-tiazol-4-il)-l(E)-propén-karbonsavat 800 ml vízmentes tetrahidro-furánban 0,52 mól (129 ml) bisz-trimetil-szilil-acetamiddal elegyítünk és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverteljük. Ezután -60°C hőmérsékletre hütjük le, 1,74 mól (200 g) kálium-terc-butilátot (98%-os) adunk hozzá, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Feldolgozáshoz jeges hűtés közben 100 ml vizet adunk hozzá, mintegy 900 ml 2 n sóssavval a pH-t 6-8 közé állítjuk, a tetrahidro-furánt vákuumban leszívatjuk, a pH-t 2 3 közé állítjuk és háromszor 300 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az. extraktot szárítjuk, forgó vákuumbepárlóban bepároljuk és a maradékot 700 ml metanolban oldjuk. A metanolos oldatot mintegy 10ml/min sebességgel egy oszlopra (2,5 x 80 cm, 400 ml) visszük, melyet enyhén bázikus Lewatit MP 62 ioncserélővel töltöttünk fel, és 2 liter metanollal mossuk, 1 liter metanol) (2 n nátronlúg 10 : 1 eleggyel eluáljuk. Az eluátumot beszűkítjük, 2 n sósavval pH = 2- 3-ig savanyítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Nátriumszulfátos szárítás után a metilén-kloridot ledesztilláljuk. Ily módon 50 g (41%) kívánt Z-propénkarbonsavat kapunk. Az oszlopról lefolyt metanolos oldat bepárlásával kapjuk a nem izomerizálódott E-propén-karbonsavat. 21. példa l-(2 terc-butoxi-karbonil-amino-tiazol-4-il)-l(Z) -pentén-karbonsav A megfelelő E-pentén-karbonsavat a 20. példában ismertetett módon izomerizáljuk. Olvadáspont: 162-163 ”C. Kitermelés: 45%. 22. példa l-(2-íerc-butoxi-karbonil-amino-liazol-4-il)-1 (Z)-propén-karbonsav-metán-szulfonsav-anhidrid 0,005 mól (1,42 g) l-(2-terc-butoxi-karbonilamino-tiazol-4-il)-l(Z)-propén-karbonsavat és 0,0055 mól (0,76 ml) trietil-amint 10 ml vízmentes tetrahidro-furánban oldunk és - 50 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután 0,0051 mól (0,40 ml) metánszulfonsav-kloridot adunk hozzá és — 50*C és -40 'C közötti hőmérsékleten 5 órán keresztül kevertetjük. Ekkor víz kizárása mellett a trietil-aminhidrokloridot leszűrjük és a tetrahidro-furánt vákuumban - 10 *C hőmérsékleten ledesztilláljuk. Ily módon a kevert anhidridet olaj formájában kapjuk, amely melegítés hatására könnyen az E-izomerré alakul (NMR). 23. példa I-(2-terc-butoxi~karbonil-amino~tiazol~4-il)-I(Z)-butén-karbonsav p-toluol-szulfonsav-anhidrid A 22. példában ismertetett módon a megfelelő Z-butén-karbonsavból és p-toluol-szulfo-kloridból állítható elő - 20 °C és - 30 *C közötti hőmérsékleten. A termék szobahőmérsékleten instabil. 24. példa 7-[ l-( 2-terc-butoxi-karbonU~aniirw~tiazol-4-il)-l(Z) -propén-karboxamido J-3-acetoxi-metil-3- -cefem-4-karbonsa v 0,005 mól (1,42 g) l-(2-terc-butoxi-karbonilamino-tiazo!-4-il)-1 (Z)-propén-karbonsavat és 0,0055 mól (0,76 ml) trietil-amint 20 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk, - 50 *C hőmérsékletre hűtjük, 0,0051 mól (0,40 ml) metán-szulfonsavkloridot adunk hozzá és 5 órán keresztül - 50 *C és -40”C közötti hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 0,06 mól (1,63 g) 3-acetoxi-metil-7-amino-3- cefem-4-karbonsav és 0,013 mól (1,80 ml) trietilamin 20 ml vízmentes metilén-kloridban felvett és előzőleg - 50 °C hőmérsékletre hűtött oldatát adjuk hozzá és 12 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A feldolgozáshoz a reakcióelegyet kétszer 10 ml vízzel mossuk, a metilén-kloridos fázisra 40 ml vizet rétegezünk és kevertetés és jeges hűtés közben 1 n sósavval pH = 2—3-ig savanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 20 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített metilénkloridos fázisokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és forgó vákuumbepárlóban bepároljuk. Ily módon közel kvantitatív kitermeléssel kapjuk a kívánt cefalosporint. 25. példa 7-[ I-( 2~tercbutoxi-karbonil-amino-tiazol-4-il) - -1(Z) -propén-karbamido J-3- ( l-metil-l-H-tetra~ zol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbomav A 24. példában ismertetett módon állítható elő l-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-tiazol-4-i!)-l(Z)propén-karbonsavból és 7-amino-3-(l-metil-!-H- tetrazol-5-i!)-tiometil-3-cefem-4-karbonsavból. Ktermelés: 92%-os. 26. példa 7-f I-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-tiazol-4-il)- ! ( Z) -butén-karboxiamido !-3-aceioxi-metil 3- -cefem-4-karbonsav A 24. példában ismertetett módon állítható elő l-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-tiazol-4-ilFl(Z)-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
