187814. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új biciklo [3.3,0]oktán-származékok előállítására
1 187.814 2 Találmányunk (I) általános képletű új cisz-bicikio[3.3.0]oktán-származékok előállítására vonatkozik. A fenilgyűrű a kettőskötéshez viszonyítva EZ- vagy E-konfigurációjú és a többek között az R2 csoportot hordozó szénatom RS- vagy S-konfigurációjú lehet. Az (I) általános képletben R, jelentése hidrogénatom, egyenes- vagy elágazöláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy gyógyászatilag alkalmas kation és R2 jelentése ciklohexilcsoport, 4-metil-ciklohexil-csoport vagy valamely (IX) általános képletű 1-adamantil-csoport, ahol R3, R4 és R, azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy metilcsoport). R, jelentése előnyösen hidrogénatom, metilvagy etilcsoport vagy nátrium- vagy kálium-ion. R, továbbá a prosztaglandin- ill. prosztaciklinkémiában ismert más kationokat is jelenthet. R2 jelentése előnyösen valamely (X) általános képletű csoport (ahol R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport). R2 különösen előnyösen helyettesítetlen ciklohexilcsoportot képvisel. Az (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. E vegyületek különösen trombocita-aggregációgátló hatást fejtenek ki, vérnyomáscsökkentő hatás mellett és így pl. a prosztaciklinnek megfelelő hatás-típust mutatnak. Az (I) általános képletű vegyületek előnye a prosztaciklinhez viszonyítva a lényegesen nagyobb stabilitás. Ismeretesek ugyan a prosztaciklin viszonylag stabil analógjai [pl. a Carbacyclin - utóbbi vegyület az (I) általános képletű vegyületekhez hasonlóan a cisz-biciklo[3.3.0]oktánból származtatható le]; e vegyületek azonban a prosztaciklinhez hasonlóan in vivo csak rövid ideig fejtik ki hatásukat [lásd pl. Whittle és tsai: Prostaglandins 19, (1980), 605-627. oldal, különösen 623. oldal]. Az (I) általános képletű új vegyületek a fenti ismert anyagokhoz viszonyítva meglepő módon nem csupán lényegesen hosszabb ideig fejtik ki hatásukat, hanem az aggregációgátló, illetve vérnyomáscsökkentő hatást előidéző dózis közötti különbség jelentősen nagyobb, így az (I) általános képletű vegyületek olyan betegségek esetében is alkalmazhatók, amikor aggregációgátlásra a kísérő vérnyomáscsökkentés kifejtése nélkül van szükség (pl. koronáriás szívbetegségeknél hiperaggregabilitás). Az (I) általános képletű vegyületeket továbbá nagyobb dózisokban olyan betegségek kezelésénél is felhasználhatjuk, amelyeknél a trombocitaaggregáció-gátló hatás mellett kísérő véredénytágitó (vérnyomáscsökkentő) hatás célszerű (pl. perifériás artériás elzáródásos betegségek). A fenti hatások pl. az alábbiakban ismertetésre kerülő kísérletekkel igazolhatók. A 887 721. sz. belga szabadalmi leírásból (13. példa) ismert az l,5-inter-m-fenilén-2,3,4-trinorkarbaciklin [azaz 3-(m-karboxi-benzilidén)-6P(3'S-hidroxi-rE-oktenil)-7a-hidroxi-cisz-biciklo[3.3.0]oktán] E- illetve Z-formája. A teszteknél a vegyület EZ-formáját (a továbbiakban A-vegyület) használjuk összehasonlító anyagként. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új vegyületek - különösen az R2 helyén ciklohexilcsoportot tartalmazó származékok - az A-vegyület hatását felülmúlják. Az adenilát-cikláz enzim a ciklikus 3\5'-adenozin-monofoszfátnak (c-AMP) adenozin-trifoszfátból (ATP) történő képződését katalizálja. Amenynyiben az adenilát-cikláz működését a trombocitákban különböző anyagokkal (pl. prosztaciklinnel) serkentjük, a trombocitákban a c-AMP-szint jelentős mértékben emelkedik és ezáltal a trombocita-aggregáció csökken. Az I. táblázatban néhány (I) általános képletű vegyület és összehasonlítás céljából az 5,6-dihidro-prosztaciklin és az A-vegyület adenilát-cikláz serkentő hatását mutatjuk be, ló-trombocitákon. /. táblázat Teszt-vegyület ECW [gmól/l] Relatív hatékonyság 5,6-dihidro-prosztaciklin 15,0 >,0 A-vegyület 0,40 37,5 le. példa 0,15 100,0 2. példa 0,13 115,4 3e. példa 0,18 83,3 * - az ATP-ból való c-AMP képződés háromszoros serkentését előidéző dózis. A humán trombociták arachidonsawal előidézett aggregációja pl. prosztaciklinnel megakadályozható. A II. táblázatban néhány ismert vegyület és az le. és 2. példa szerinti vegyület ICJ0 értékét (azaz az alkalmazott kisérleti körülmények között a trombocitaaggregáció 50%-os gátlásához szükséges koncentrációt) és a prosztaciklin hatásához viszonyított aktivitását tüntetjük fel. //. táblázat Teszt-vegyület 1CSB [prnól/1] Relativ hatékonyság Prosztaciklin 0,078 1,0 5,6-dihidro-prosztaciklin 0,18 0,043 A-vegyület 0.12 0,065 le. példa 0,08 0,098 2. példa 0,07 0,11 Ezzel kapcsolatban megemlítjük, hogy Whittle és tsai mérései szerint (loc. cit. 611. oldal) a Carbacyclinnek az arachidonsav által előidézett trombocitaaggregációra kifejtett gátló hatása in vitro a prosztaciklin aktivitásának mindössze 0,02-szorosa. A III. táblázatban néhány vegyületnek ADP által előidézett trombocitopéniára kifejtett in vivo 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
