187812. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridinium-tio-metil-cefem- karbonsavszármazékok előállítására
1 187.812 2 és a pH 2 értéket tömény hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával biztosítjuk. 45 perc múltán az oldat elszíntelenedik. A szerves fázist dekantáljuk és a vizes fázist metilén-kloriddal újra extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot vízmentes etanolban felvesszük és ismét szárazra pároljuk. A maradékot'éterben felvesszük, a szilárd anyagot leszívatjuk és vákuumban szárítjuk. NMR spektrum 1 H 9,10 ppm (He' piridin, D, J = 5 Hz); 1 H 8,45 ppm (CONH, D, J = 9 Hz); 1 H 8,20 ppm (H4' piridin, T, J = 7 Hz); 1 H 8,1 ppm (HCO—, S); 1 H 8,0 ppm (H3' piridin, D, J = 7 Hz); I H 7,85 ppm (Hs' piridin, torzult T); 10 H 7,30 ppm (aromás H, M); I H 6,85 ppm (COOCH=, S); 2 H 6,00 ppm (H7 + CH—, M); 5 H 5-5,5 ppm (He, CHjbT, =0-^, M); 2 H 4,45 ppm (CH2S, AB, Jab = 13 Hz); 2 H 4,0 ppm (CH2-»0, AB, Jab = 17 Hz). e) Difenil-metil-3-(N-allil-2-piridinio-tio-metil)-7-amino-3-cefém-4-karboxilát-l-S-oxid-klorid-hidrogén-k lórid 3 g d) lépésben kapott terméket 10 ml metanolban oldunk inert atmoszférában. Az oldatot 10 °C- ía hütjük és 0,8 ml tionil-kloridot adunk hozzá 5 ; perc alatt úgy, hogy a hőmérsékletet közben 20 °C • alatt tartjuk. Azelegyet 20 °C-on 30 percen keresztül keverjük, majd 300 ml éterbe öntjük. A csapadékot leszívatjuk és éterrel öblítjük. Vákuumban, foszfor-pentoxid felett szárítjuk. f) Difenil-metil-7-f2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2- ( 2~terc-butoxi-karbonil-2-propil-oxi-imino ) - -acetamido J-3- ( N-allil-2-piridinio-tio-metil )-3- -cefém-4-karboxilát-1 -S-oxid-klorid, szin-izomer a) 2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-terc-butoxi-karbonil-2-propil-oxi-imino)-ecetsav-klorid, szin-izomer 3,4 g 2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-terc-butoxi-karbonil-2-propil-oxi-imino)-ecetsav szin izomert nitrogénatmoszférában 20 ml metilén-kloridban szuszpendálunk. 1,4-g foszfor-pentakloridot adunk hozzá és az elegyet 30 percen keresztül keverjük, miközben a hőmérsékletét 0°C alatt tartjuk. Az oldatot 200 ml hexánba öntjük. A szilárd anyagot leszívatjuk és foszfor-pentoxid felett vákuumban szárítjuk. A kapott kloridsót ebben a formában használjuk fel a következő lépésben. b) 3,3 g e) lépésben kapott származékot nitrogénatmoszférában 30 ml metilén-kloridban szuszpendálunk. Az elegyet 5 °C-ra hűtjük és 1,7 ml dimetil-anilint adunk hozzá, majd a fenti kloridsót, miközben a hőmérsékletet 20 °C-ra hagyjuk emelkedni. Egy órán át tartó keverés után az oldatot 30 ml 0,5 n hidrogén-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és az oldatot vákuumban 10-15 ml-re bepároljuk. Az oldatot 150 ml izopropil-éterbe öntjük. A csapadékot leszívatjuk, izopropil-éterrel öblítjük és vákuumban szárítjuk. A fenti nyersterméket 120 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Az oszlopot metilén-klorid-metanol 85:15 térfogatarányú eleggyel eluálva a kívánt terméket kapjuk. NMR ápektrum 1 H 9,05 ppm (HB' piridin, D, J = 6 Hz); 1 H 8,85 ppm (NH tritil, S. e.); 2 H 8,25 ppm (H/ piridin, NHCO, CT); 1 H 8,0 ppm (H3' piridin, D, J = 7 Hz]T 1 H 7,80 ppm (Hs' piridin, TD); 25 H 7,27 ppm (aromás H, M); 1 H 6,85 ppm (H tiazol, S); 1 H 6,75 ppm (COOCH=, S); 2 H 5,95 ppm (H7 + CH=, M); 5 H 5^-5,5 ppm (CHiN+, CH,=, H6, M); 2 H 4,45 ppm (CH^S-O, ÄB, JAB = 17 Hz); 6 H 1,40 ppm [(C|ii)2 C , S]; 9 H 1,30 ppm [(b), S], gfCM 40 874 1 g f) lépésben kapott védett vegyületet 2 ml anizolban oldunk és az oldatot 5 °C-ra hűtjük, majd 10 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. A hőmérsékletet 20 °C-ra hagyjuk emelkedni, majd az elegyet 2 órán keresztül, szobahőmérsékleten tartjuk. A trifluor-ecetsavat vákuumban elpárologtatjuk, és a terméket éterrel kicsapjuk. A terméket leszívatjuk, éterrel mossuk és szárítjuk. NMR spektrum 1 H 9,05 ppm (H6' piridin, D, J = 5 Hz); 1 H 8,50 ppm (NHCO, D, J = 9 Hz); 1 H 8,35 ppm (H/ piridin, M][ 1 H 8,20 ppm (H/ piridin, D, J = 7 Hz); l H 7,95 ppm (Hs' piridin, M); 4 H 7-10 ppm (2 COOH, NH,); 1 H 6,82 ppm (H tiazol, S); 2 H 6,0 ppm (H7 es CH—, M); 5 H 5,0-5,6 ppm (CH^, CH, = és H6, M); 1 H 4,5 ppm (CH2S, AB-rendszer~A-ja, JAB = 13 Hz); 1 H 4,32 ppm (CH2S, AB-rendszer B-je, JAB = 13 Hz); 1 H 4,0 ppm (CH2S -+0, AB-rend-szer A-ja, JAB = 17 Hz); 1 H 3,8 ppm (CH2S->0, AB-rendszer B-je, JAB = 17 Hz); 6 H 1,45 ppm [(c), S], A fenti termék minden szempontból azonos az 1. példában kapott termékkel. 16. példa 7-[ 2- ( 2-amino-4-tiazolil) -2-( 2-karboxi-2-propil-oxi-imino)-acetamino]~3~(N~allil-2-piridinio-tio~ -metil)~3-cefém-4-karbonsav-l-S-oxid-trifluor~ acetát, szin-izomer (CM 40 874) a) 7-(5-ftálamino-5-karboxi-valeramido)-3-(N-allil-2-piridinio-tio-metil) -3-cefém-4-karbonsav 213 g nátrium-jodid 90 ml vízzel készült oldatához 71 g N-naftil-cefalosporin C-t és 23,2 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Az elegyet 60 "C- ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten 1 óra 45 percen keresztül keverjük. 10'C-ra hűtés után az elegyet erőteljes keverés közben 5 1 acetonba öntjük. A kivált csapadékot leszívatjuk, acetonnal, majd éterrel öblítjük. A terméket szárítás után 500 ml vízben oldjuk. Az oldatot 5 °C-ra hűtjük és állandó keverés közben 2 n hidrogén-klorid hozzáadásával pH-ját 2,5- re állítjuk. A csapadékot leszivatjuk, kevés jeges 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
