187812. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridinium-tio-metil-cefem- karbonsavszármazékok előállítására
1 187.812 2 A találmány tárgya eljárás a rendkívül előnyös gyógyászati tulajdonságokkal rendelkező (III) általános képletü, a 3-helyzetben piridínium-tio-metilcsoporttal helyettesített új cefalosporinszármazékok és savaddíciós sóik előállítására. A (III) általános képletben R, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 jelentése metilcsoport, vagy R, és R2 összekapcsolódva 1,3-propilén-csoportot alkot, R.i jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport vagy —CH2COO—Alk általános képletü csoport, az utóbbi képletben Alk rövid szénláncú alkilcsoportot jelent, R4 jelentése hidrogénatom vagy olyan hidroxilcsoport, amely a tio-metilcsoportnak a piridingyűrü nitrogénatomjához viszonyított orto- vagy parahelyzetü kapcsolódása után a piridingyürün szabadon maradó egyik helyzetet foglalja el, A jelentése hidrogénatom, és X jelentése halogénion vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített rövidszénláncú alkánkarbonsavból származó anion, vagy a cefemgyűrü 4-helyzetében lévő karboxilátocsoporttal alkotott belső só esetén nincs jelentése. Bizonyos körülmények között a kvaterner ammóniumsót a cefémgyürűhöz kapcsolódó karboxilcsoporttal is kialakíthatjuk. Ebben az esetben természetesen nincs jelen X csoport. A fenti belső sók előállítása is a találmány tárgyát képezi. A 866 038. számú belga szabadalmi leírásból ismertek az (I) általános képletü cefalosporin-szulfonok és szulfoxidok. Az (I) általános képletben X jelentése — SO vagy —S02-csoport, mig A jelentése — CH2SR5 általános képletü csoport, ahol R5 adott esetben helyettesített piridilcsoportot is jelenthet. Az (I) általános képletü vegyületek általában igen erős hatást mutatnak Gram-pozitív és Gramnegatív baktériumok ellen, és különösen hatásosak a penicillináz-termelő staphylococcusok ellen. A német szövetségi köztársaságbeli 2 921332. számú szabadalmi leírásban ismertették a (II) általános képletü cefalosporinokat. A képletben Y (a) képletü csoportot is jelenthet. A fenti antibiotikumokra is jellemző a széles hatásspektrum. A találmány szerinti eljárással előállított (III) általános képletü új cefalosporinok hatásspektruma nagy mértékben eltér a fenti szabadalmi leírásokból ismert cefalosporinok spektrumától. A találmány szerinti eljárással nyerhető vegyületek erősen gátolják az enterobaktériumok - a ß-laktamäztermelő enterobaktériumokat is beleértve - szaporodását, jól hatnak Pseudomonasra is, de igen gyenge hatást mutatnak staphylococcusok ellen. A leírásban a rövidszénláncú alkilcsoport jelentés alatt 1-4 szénatomos telített alifás szénhidrogéncsoportot értünk. . A rövidszénláncú alkenilcsoport 1-4 szénatomos, egy kettős kötést tartalmazó alifás csoportot jelent. A rövidszénláncú alkinilcsoport 1-4 szénatomos, egy hármas kötést tartalmazó alifás szénhidrogéncsoport lehet. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül különösen előnyösek az alábbiak: -az (I) képletü 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(2- karboxi-2-propil-oxi-amino)-acetamido]-3-(N-allil-2-piridino-tio-metil)-3-cefém-4-karbonsav-1 -S-oxid szin-izomerjének gyógyászatilag elfogadható ásványi vagy szerves kvaterner sói;- a fenti sók amincsoportjával képzett savaddíciós sók; valamint- a fenti szin-izomer (2) képletü belső kvaterner sója; és- a fenti belső só amincsoportjával képzett savaddíciós sók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül különösen előnyös a 7-[2-(2-amino-4- tiazolil)-2-(2-karboxi-2-propil-oxi-imino)-acetamido]-3-(N-allil-2-piridino-tio-metil)-3-cefém-4- karbonsav-I-S-oxíd szín-ízomerjének trifluoracetátja, bromidja vagy kloridja, vagy a fenti klorid-só hidrogén-kloridja. A találmány szerinti egyik eljárás értelmében a (III) általános képletü vegyületeket az 1. reakcióvázlattal szemléltetett módon állítjuk elő. Az első lépésben a (IV) képletü terc-butil-7-amino-3-bróm-metil-3-cefém-karboxilát-l-S- oxidot egy (V) általános képletü savval acilezzük. Az acilezési reakció előtt az (V) általános képletü sav aminocsoportját célszerűen valamely könnyen eltávolítható védöcsoporttal védjük. A védőcsoport bármely, a szerves szintézisekben általánosan használt aminovédőcsoport lehet, előnyösen tritilcsoportot használunk. Az acilezési reakció megkönnyítésére az (V) általános képletü sav karboxilcsoportját - célszerűen karbodiimiddel, általában diciklohexil-karbodiimiddel anhidriddé alakítva - aktiváljuk. Az aktiválást megfelelő szerves oldószerben - igy ■ tetrahidrofuránban - 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A reakciót valamely hidroxilszármazék - például 1-hidroxi-benzotriazol - hozzáadásával megkönynyíthetjük. A fenti módon kapott acilezőszer oldatát - amelyből a kivált diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolitottuk - a (IV) képletü vegyület aprotikus oldószerrel - például dietil-formamiddal - készült oldatához adjuk. A két reagens adagolása fordított módon is történhet. A kapott (VI) általános képletü vegyületet (VII) általános képletü, a nitrogénatomon R3 csoportot hordozó, a gyűrűben adott esetben R4 csoporttal helyettesített piridin-2-tionnaI vagy (Vila) általános képletü piridin-4-tionnal reagáltatva (VIII) általános képletü vegyületet kapunk, kvaterner am-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
