187803. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminosavak N-(vinblasztinoil-23)-származékainak és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187.803 2 A találmány tárgya eljárás új bisz-indol-alkaloidok előállítására, közelebbről a találmány L-triptofán, L-izoleucin-vinblasztin-származékokkal képezett vegyületeknek előállítására vonatkozik. Ezek a vegyületek tumorellenes szerek és ezért a találmány kiterjed a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is. A vinblasztin új származékai leukémia és humán rosszindulatú daganatok kezelésére alkalmasak. Az (I) általános képletű vázat tartalmazó vinblasztin típusú bisz-indol-alkaloidok ismert vegyületek. Az ilyen alkaloidokhoz tartozik a vinkaleukoblasztin (3 097 137. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás), a leurokrisztin vagy vinkrisztin és leurozidin (3 205 220. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás), a vinglicinát (659 112. számú belga szabadalmi leírás) és a vindezin (813 168. számú belga szabadalmi leírás). Az utóbbi vegyületet a természetes vinblasztinból [(I) képlet, ahol R, — —OCH^ R2 = —COCH3] állíthatjuk elő kémiai átalakítással és utóbbi vegyületet a Catharanthus roseus levelekből extrakcióval vonhatjuk ki. A vinblasztin, a vinkrisztin és vindezin kereskedelmi forgalomban lévő gyógyszerek, melyeket leukémia és más szolid tumor kezelésére használnak. Ezeknek a gyógyszereknek azonban sok kedvezőtlen mellékhatása van. A vinkrisztin neurotoxikus hatást mutat és a vinblasztin igen toxikus a vérképző szövetek tekintetében. Ezen gyógyszerek hatásmechanizmusáról feltételezik, hogy hasonló a colchicin antimitozisos hatásmechanizmusához. Ebben az esetben ezek a gyógyszerek a tubulin polimerizációjának gátlása útján hatnak, mikrotubulusokat képeznek, majd a mitozisos fázisban a sejtciklust leállítják. A 854 053. számú belga szabadalmi leírásban a tubulin tumorgátló bisz-indol-alkaloidokkal képezett 1 : 1 arányú komplexeinek felhasználását írták le. Bizonyos esetekben a vegyületek toxicitása alacsonyabb és kemoterápiás hatása jobbnak bizonyult, mint a szabad alkaloidoké. A vinblasztin molekula számos más kémiai módosulatát próbálták ki. Az egyik ilyen módosulat volt például a vinglicinát-szulfát [(I) általános képletű vegyület szulfátja, R, = —OCH3; R2 = —COCH2N(CH3)2 (Cancer Research 1967, 27, 221-227)], a klinikai kipróbálás azonban azt mutatta, hogy ezen vegyület hatása nem jobb, mint a vinblasztiné vagy a vinkrisztiné. A 813 168. számú belga szabadalmi leírásban a vindezin leírása és a vinblasztin-karboxamid-származékok leírása található. [A vindezin olyan (I) általános képletű vegyület, ahol R = —NH2 és R2 = H]. A jelentések azt mutatják, hogy bár a vindezin vagy a 3-karboxamid-4-0-dezacetil-vinblasztin általában hasznosak, nem hatékonyak azonban az egérrel indukált egér 1210 leukémia kezelésében [C. J. Barnett és társai, J. Med. Chem. 21, 88, 1978]. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerint előállított új vegyületek jelentősen képesek késleltetni az intravénásán P 388 és L 1210 leukémiával beoltott egerek halálát. A kísérleti P 388 tumorok ellen is meglepően jó hatást sikerült elérni a vinka-alkaloidokkal összevetve. Számos totális javulást figyeltünk meg. A vinblasztinnal és ismert analógjaival, például a vindezinnel összehasonlítva is, igen fontos és meglepő előnyöket tapasztaltunk. A megfigyelt toxicitás lényegesen alacsonyabb, mint a vindezin vagy vinkrisztin megfelelő toxicitása. A találmány szerint előállított új vegyületeket a (II) általános képlettel jellemezhetjük - ahol a képletben R jelentése a vinblasztin-23-oil-csoporthoz amidkötéssel kapcsolódó 1-4 szénatomos alkil-L-triptofanát vagy 1-4 szénatomos alkil-L-izoleucinát aminosavésztere, R, jelentése hidrogénatom vagy ß-hidroxilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése hidrogénatom, metil- vagy formilcsoport, kivéve azokat a vegyületeket, ahol egyidejűleg R5 metilcsoportot és Rj ß-hidroxilcsoportot jelent, valamint ezen vegyületek ásványi vagy szerves savakkal képezett savaddíciós sói. Ezeket a vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vinblasztin származékot - ahol R jelentése metoxicsoport - vízmentes hidrazinnal reagáltatjuk és igy egy módosított 3-karboxhidrazin-vinblasztint kapunk, melyet nitrozálószerrel reagáltatunk savas közegben és így a megfelelő 3-karboxazidot kapjuk, melyet 1-5 mólekvivalens megfelelő aminosavészterrel reagáltatunk és adott esetben az így kapott N-dezmetilvinblasztin-származékot ismert módon formilezzük. A nitrozálószer előnyösen nátriumnitrit metanolos sav jelenlétében. így például az N-(04-dezacetil-4'-dezoxi-vinblasztin-23-oil B)-etiltriptofonát előállítására 04-dezacetil-dezoxi-vinblasztin-23-savazidot 1-5 mólekvivalens etil-L-triptofonáttal reagáltatjuk. A találmány tárgyát képezik a következő (III) általános képletű vegyületek, ahol Rj jelentése ß-hidroxilcsoport vagy hidrogénatom, R2 jelentése hidrogénatom, és R3 jelentése elágazó láncú 4 szénatomos alkilcsoport, vagy (1) képletű csoport, Rj jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy formilcsoport, R4 jelentése egyenes láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy kizártak azok a vegyületek, ahol R, egyidejűleg ß-hidroxilcsoportot és R5 metilcsoportot jelent, —COOR4 előnyösen etoxi-karbonil vagy metoxi-karbonil-csoport vagy ezek ásványi vagy szerves 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
