187802. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szilárd, alakos termék előállítására
1 187 802 2 A találmány egységenként előre meghatározott mennyiségű vegyianyagot tartalmazó szilárd alakos termékre, továbbá e termék új előállítási eljárására vonatkozik. Alakos, vegyianyagot tartalmazó, szilárd termékek előállítására ismert az a módszer, melynek során kiszublimáljuk az oldószert egy szilárd halmazállapotú keverékből, mely az adott vegyianyagot és egy vivőanyag oldatát tartalmazza. Ilyen eljárást ir le például a 7 729 663. számú francia találmányi bejelentésünk (2 366 835. számú francia szabadalmi leírás) és az 1 548 022. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásunk. Ez az eljárás általában abban áll, hogy a keveréket formában megfagyasztják, majd fagyasztott állapotban liofilizálják. A forma lehet például egy homorulat egy fémlemezben, előnyösen azonban egy filmszerű anyagból készült lemez homorulata. Ez a filmszerű anyag előnyösen egynél több homorulatot tartalmaz. A filmszerű anyag hasonló lehet olyan anyaghoz, melyet felhasználnak olyan, szokásos blisztercsomagok készítéséhez, amelyekbe orálisan adagolható, fogamzásgátló tablettákat és ehhez hasonló gyógyszerformákat csomagolnak. így például a filmszerű anyag készülhet egy hőre lágyuló műanyagból, hőhatással kialakított homorulatokkal. Előnyös a poli(vinilklorid) film alkalmazása. Alkalmazhatók továbbá lemezes szerkezetű anyagok, így például poli(vinilklorid) és poli(vinilidén-k'orid) együttese, poli(vinil-klorid) és poli(tetrafluor-etilén) együttese, vagy poli(vinil-klorid), poli(vinilidén-kíorid) és polietilén együttese. Ezen eljárásra irányuló vizsgálataink, melyeket a fentebb idézett szabadalmi leírásokban közöltünk, azt mutatták, hogy az alakos termék előállításában - különösen ipari szinten - az egyik sebességmeghatározó lépés az az időtartam, mely az oldószer szublimálásához szükséges a liofilizáló berendezésben. Úgy találtuk, hogy a beszárítás időtartama lényegesen csökkenthető úgy, hogy a keverék rétegvastagságát a mintában (a fagyasztás előtt) a lehető legkisebbre méretezzük. A beszárítás időtartama általában a rétegvastagság négyzetével arányos. Úgy találtuk, hogy ha a keverék átlagos rétegvastagsága a formában körülbelül 4,0 mm vagy ennél kevesebb (előnyösen körülbelül 3,5 mm vagy ennél kevesebb), akkor elfogadható beszárítási időtartam érhető el. Ha azonban az alakos termékeket ezen átlagos vastagsággal állítottuk elő olyan, szokásos formákban, melyek falai lényegében függőlegesek, akkor az egyes mintákon belül a rétegvastagság váltakozott, ha a formákat nem töltöttük fel teljesen. Az alakos termékeknek általában legkisebb volt a vastagságuk a középpontjuk közelében, legnagyobb volt a vastagságuk széleik közelében, és ez a különbség nyilvánvalóan a keveréknek a forma oldalfalain megmutatkozó határfelületi (meniszkusz) jelenségének a következménye. A vastagság változékonysága azonban hátrányos, például az alakos termékek kezelése során, vagy akkor, ha a cél állandó és minimális beszárítási időtartam elérése előállításuk során. Találmányunk egyik célja e hátrányok kiküszöbölése. Ennek megfelelően, a találmány tárgya eljárás olyan, szilárd, alakos termék előállítására, mely egységenként előre meghatározott mennyiségű vegyianyagot tartalmaz. Ez az eljárás abban áll, hogy előre meghatározott mennyiségű vegyianyag és egy vivőanyag ezen vegyianyaggal szemben közömbös oldószerrel készült oldatának keverékét olyan formába helyezzük, melynek falai az alaptól kifelé elhajlanak, és a keverék felületén a függőlegessel legalább 5°-os szöget zárnak be, továbbá a keverék átlagos rétegvastagsága a formában körülbelül 4,0 mm vagy ennél kevesebb. A keveréket a formában megfagyasztjuk, és ezután az oldószert a fagyasztott keverékből kiszublimáljuk úgy, hogy a vivőanyag hálószerűén hordozza a vegyianyagot. Az oldalfalak előnyösen kifelé hajlanak a lényegében sík alaptól, a függőlegessel állandó szöget zárnak be, s ez a szög legalább 5°. Az oldalfalaknak azonban nem feltétlenül szükséges állandó szöget alkotniuk, feltéve, hogy a szög a keverék felületén legalább 5°. így például ez a szög a felület alatt kevesebb is lehet, mint a felületen. Ezen felül, illetve egy más változat szerint, a felület fölötti szög lehet nagyobb, mint a felületen alkotott szög. A forma előnyösen egy filmszerű anyagból készült lemez homorulata, mint azt fentebb leírtuk. A vegyianyag lehet bármilyen vegyszer (beleértve például a mezőgazdaságban vagy kertészetben alkalmazott vegyianyagokat vagy kémiai reagenseket), melynek adagolását, elosztását vagy felhasználását előre meghatározott egységekben kívánjuk végrehajtani. Előnyösen ez a vegyianyag egy gyógyszeranyag, a szilárd, alakos termék pedig - mely a gyógyszeranyag előre meghatározott menynyiségét tartalmazza - a gyógyszer egyik adagolási formája, előnyösen orális alkalmazás céljára használható gyógyszerforma. Ha olyan vivőanyagot választunk, mely vízben oldható vagy diszpergálható, akkor lehetségessé válik olyan, alakos termékek készítése - beleértve gyógyszerek adagolási formáit is - melyek képesek a vízben való gyors szétesésre, például 10 másodpercen (előnyösen 5 másodpercen) belül. Ez a szétesés) idő meghatározható például a fentebb idézett szabadalmi leírásokban közölt vizsgálati módszerekkel. E szabadalmi leírások példákat adnak meg az alkalmas vivőanyagokra is._____ _______ így például a vivőanyag kialakítható polipeptidekből, amilyen a zselatin, különösen úgy, hogy a zselatint részlegesen hidrolizáljuk, például vízben való hevítés útján. A zselatin hidrolizálható részlegesen úgy, hogy vizes oldatát autoklávban körülbelül 120 °C hőmérsékleten hevítjük 2 óráig terjedő időn át, előnyösen körülbelül 30 perctől körülbelül 1 óráig terjedő időn át. A hidrolizált zselatint előnyösen körülbelül 1-6 súly/térfogat%, legelőnyösebben 2-4%, így például körülbelül 3% koncentrá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
