187785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás brímjód-benzol-származékok előállítására
1 187 785 A találmány tárgya eljárás új bróm-jód-bcnzolszármazékok előállítására. E vegyületek röntgenkontrasztanyagokként használhatók. Röntgenkontrasztanyagok minőségében hosszú ideje használnak olyan jód-benzol-származékokat, 5 melyek benzolgyűrüjükön több jódatomot - általában egy benzolgyürön három jódatomot - és egyéb helyettesítőket tartalmaznak. Ezek az „egyéb helyettesítők” farmakológiai szempontból alkalmas csoportok, melyek lehetővé teszik e vegyületek adagolását iq embereknek és állatoknak egyaránt. Az ilyen helyettesítők általában arra szolgálnak, hogy a vegyületeknek vízben való oldhatósága kielégítő legyen, s így vizes oldatban legyenek adagolhatok. Mindeddig bonyolult megközelítési módokat java- 15 soltak azon célra, hogy a röntgenkontrasztanyagokként felhasználásra kerülő jód-benzol-származékok toleranciáját (tűrhetőségét) megnöveljék. Egy ilyen megközelítési módot jelent olyan szerkezetű molekulák szintézise, melye két vagy három tri- 20 jód-benzol szerkezeti egységet tartalmaznak (lásd például a 3 290 366 számú egyesült államokbeli és 1 346 795 számú nagy-britanniai szabadalmi leírást). Egy második megközelítési mód abban áll, hogy a jódatomoktól eltérő helyettesítőket választanak a to- 25 lerancia növelése céljából. Közelebbről, ez a megközelítési mód nemionos szerkezetű anyagokat alkalmaz, tehát olyan vegyülcteket, melyek molekulájában nincsenek ionizáló helyettesitők, például karboxilcsoportok (lásd például a 2 031 724 számú német szövetségi 30 köztársaságbeli és a 2 253 509 számú francia szabadalmi leírásokat). Egy harmadik megközelítési mód olyan, aszimmetrikus polijód-vegyületek szintézisében áll, melyek molekulájában két vagy három benzolgyürü van, de csak 35 egyetlen ionizáló csoport (lásd például a 4 014 986 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírást). Célul tűztük ki, hogy a jód-benzol-származékok toleranciájának növelését az eddig alkalmazott módszerektől alapvetően eltérő módon oldjuk meg. 40 Megállapítottuk, hogy a várakozással ellentétben, ha ismert jód-benzol-vegyületekben a benzolgyűrűhöz kapcsolódó jódatomok egy részét brómatomokkal helyettesítjük, akkor nemcsak az így keletkező vegyületek toleranciája javul, hanem a keletkező ve- 45 gyületek opacitása (kontrasztképessége) is azonos nagyságrendű marad. Ez utóbbi tény különösen meglepő, mert azt kellene várnunk, hogy a jódatomoknak brómatomokkal való helyettesítése a kontrasztképesség lényeges csökkené- gg séhez vezet. Valóban ismeretes, hogy egy atomnak röntgensugarakkal szemben mutatott kontrasztképessége lényegében arányos atomszámának harmadik hatványával (J. Duhcix és munkatársai: Traité de Radiodiagnostic, 1. Kötet: L’image radiologique; 55 Masson et Cie kiadása, 1969). A bróm atomszáma 35, a jódé pedig 53. A brómtól származó kontrasztképességnek tehát háromszor vagy négyszer kevesebbnek kel lennie. így azt várhatnánk, hogy a jódatomok egy részének brómatomokkal való kicserélése a kont- gg rasztképesség olyan mérvű csökkenéséhez vezet, hogy az adott vegyület gyakorlatilag röntgenkontrasztanyagként már nem használható. Ezzel szemben, a jódatomok egy részének brómatomokkal való helyettesítésével elérhető olyan kontrasztképesség, mely 65 azonos a megfelelő polijódszármazékok kintrasztképességével. Ez egyébként lényegesen gazc tságosabb is, mivel jelenleg a bróm olcsóbb, mint a >c Találmányunk olyan vegyületeket ismertei melyek molekulája bróm-jód-benzol szerkezetű. E v;'yületek alkalmasak röntgenkontrasztanyagokként 'aló felhasználásra, és toleranciájuk nagyobb, mii a röntgenkontrasztként alkalmas, analóg polijód .ármazékoké, konlrasztképességiik pedig ezen polijo Iszármazékokkal azonos nagyságrendű. E vegyületekben a benzolgyűrűhöz kipcsolódó brómatomok száma célszerűen a gyűrűhc; kapcsolódó jódatomok számának felétől a kétszeriéig terjed. A brómatomok száma előnyösen azonos : jódatomok számával. Ebben az esetben e vegyületek molekulájában két benzolgyűrű is lehet, melyek egyike trijódfenil-, a másik pedig tribróm-fenil-csoport. A találmány tárgyát képező vegyületek a (11) általános képletü vegyületek szűkebb körébe tartoznak - e képletben >,, Xj, X3, X4, Xs és X6 jelentése jódatom vagy brómatom, azon megkötéssel, hogy jódatom és brómatom egyidejűleg vannak jelen ; Q„ Q2, Q3, g,, Y,, Yj és P jelentése pedig farmakológiai szempontból alkalmas csoport; továbbá a (111) általános képletü vegyületek előállítására — e képletben X,, X2, Xj, X4, Xs, X6, X7, X, és X, jelentése jódatomvagy brómatom, azon megkötéssel, hogy jódatom és brómatom egyidejűleg vannak jelen; Qi, Qj, Qa> Q.t' Qs, Y., Yj, Y„ Y4, Pi és P2 jelentése pedig farmakológiai szempontból alkalmas csoport. A (II) általános képletü vegyületeknek különösen előnyös osztályát képviselik a (II4) általános képletü vegyületek — e képletben On Q2. Q3, Q4, Yj, Y2 és P farmakológiai szempontból alkalmas csoportot jelentenek. A Q, Y, Z és P jelentésére példaként szolgálnak az alábbi csoportok, melyeknek egy része a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek előnyös helyettesítőit képezi. I. Q típusú csoportok a) hidrogénatom, b) hidrofil aminocsoportok, így például az alábbi fi2-N/cl -c ! 1 1 I R1 W . \*íl it 2 képletü A cső port - ahol m értéke 0, 1 vagy 2, és n értéke 0-tól 6-ig terjedő egész szám; Rj, R2, R'2 és R2 jelentése pedig—(CHZ)„T összetételű csoport, melyben a = 0- 5; Z = H vagy OH ; T=H, OH vagy COOH; 2
