187783. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17,17-bisz(szubsztituált tio)-androsztén-származékok előállítására
17 187 783 18 szárazjég-aceton fürdőben -78 °C-on tartjuk és az oldathoz 1,33 ml (18,0 mmól) etil-merkaptánt, majd 1,13 ml (9,0 mmól) bór-trifluorid-éterátot adunk. Idővel intenzív sárga szín alakul ki. 9,0 óra elteltével a reakciót 100 ml víz-metanol 1 : 1 arányú oldatával -78 °C-on leállítjuk. A keveréket ezután szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 4 x 200 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázisokat egyesítjük, 800 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és rotációs bepárlással bepároljuk. így barnás olajat kapunk, amelynek analitikai nagynyomású folyadékkromatográfiája (c-1 mg/ml CH3CN,Ci8p Bondapak oszlop)6 vegyület jelenlétét mutatja, míg a vékonyrétegkromatogram (kloroform - acetát 7 : 3) csupán egyetlen foltot ad. A nagynyomású folyadékkromatográfia eredményei a következők : Retenciós idő A csúcsok kiértékelése percben 1) 2.8 kiindulási anyag (17-keton) (kisebb) 2) 4.0 17-keton szennyezések (kisebb) 3) 4.9 17-keton szennyezések (kisebb) 4) 14.9 vinil-szulfid (kisebb) 5) 19.8 etil,metil (kívánt termék) (nagyobb) 6) 27.2 dietil (nagyobb) Sikeres elválasztást végeztünk preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiával (Water’s 500; fordított fázis C,8p Bondapak oszlop) a mozgó Tázis 55 % acetonitril és 45 % 0,05 mólos nátrium-dihidrogénfoszfát, az áramlási sebesség 250 ml/60 mp. 600 mg keveréket vittünk az oszlopra, és összesen 38 frakciót vettünk le. A 25-29. frakciókat, amelyek a tiszta, előállítani kívánt terméket tartalmazzák, összegyűjtöttük. Ezeket a frakciókat rotációs bepárlással néhány ml térfogatra bepároltuk, lehűtve kikristályosodik. A kristályokat kiszűrtük, hideg vízzel mostuk, és 12 órán át 80 “C-on és 15 HGmm-en szárítottuk. A kitermelés 50 mg. Az anyag analitikai nagynyomású folyadékkromatogramja egyetlen csúcsot mutat (19,8 perc), ez megfelel az előállítani kívánt terméknek. D) //ß - Hidroxi - 17a - (etil - tio) - 6,9 - difluor - 17fi - (metil - tio) - androszta - 1,4 ~ dián - 3 - on 50,0 mg C) szerinti vegyületet metanol - tetrahidrofurán (1 ; 1) 4,0 ml keverékében nitrogénatmoszférában, mágneses keverés közben feloldunk. Az oldathoz 0,1 ml 3,0 mólos nátrium-hidroxid-oldatot adunk, ekkor az oldat halvány sárgára változik. A reakciókeveréket 1,5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 3 x 50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist 150 ml vízzel mossuk, a kloroformos réteget elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és rotációs bepárlással bepároljuk. így szilárd terméket kapunk, amit etil-acetátból átkristályosítunk, így az anyag analitikai mintáját kapjuk, amit 12,0 órán át l00°C-onés 15 Hgmm-cn szárítunk. A kitermelés 35 mg (77 %). Olvadáspont 208 — 211 °C. 16. példa (I lß,I6a) - 16 - Acetiloxi - 9 -ßuor - ll - hidroxi- 17,17 - biszfmelil - tio) - androszta - 1,4 - dien - 3- on 200 mg (0,485 mmól) (1 lß,16a) - 9 - fluor - 11,16- dihidroxi - 17,17 - bisz(metil - tio) - androszta - 1,4 - dién - 3 - ont és 2,5 ml ecetsavanhidridet 15 ml piridinben feloldva szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában éjszakán át keverünk. Az így kapott oldatot hideg 5 %-os sósavba öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-melános oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így habot kapunk, ezt két előrerétegzett vékonyrétegkromatográfiás kovasavgél lemezen (E. Merck, 20 cm x 20 cm x 0,5 mm) kromatografáljuk, a lemez kifejlesztéséhez metanol — diklórmetán 1 ; 9 arányú keveréket használva. így 190 mg (86,2 %) vékonyrétegkromatográfiásan homogén, cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt a terméket aceton - hexánkeverékből álkristályosítjuk. A kitermelés 140 mg (63,5 %) analitikai minta, amelynek olvadáspontja 255-256 *C. 17. példa (7/ß,/7aJ - 9 - Fluor - ll - hidroxi - 17-f(l - metil - etil) - tioj - 17 - (metil- tio) - androszta - 1,4 - dién- 3 - on 2,26 g 1 lß - acetiloxi - 9 - fluor - 17 - (metil - tio) - androszta - 1,4,16 - trién - 3 - ont 90 ml száraz diklór-metánban feloldunk, az oldatot keverés közben — 78 °C-on tartjuk, és 3 mi izopropil-tiolt, majd 2 ml bór-trifluorid-éterátot adunk nítrogénatmoszférában a keverékhez. Az oldatot 7 órán át - 78 °C-on tartjuk, majd a reakciót 5 %-os nátrium-hidroxidoldattal leállítjuk. A terméket 4 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat szárítjuk, majd bepároljuk, így olajat kapunk, amit etilacetát-éter-keverékkel kezelünk, így szilárd terméket kapunk. A kitermelés 1,5 (94 %). A nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat (C,gp Bondapak) 19,52 perc retenciós idővel 94 %-os eredményt ad. 0,8 g fenti acetátot 20 ml metanol és 10 ml tetrahidrofurán keverékében feloldunk, és az oldathoz nitrogénatmoszférában 10 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A keveréket éjszakán át keverjük, részben bepároljuk, és a terméket vízzel kicsapjuk. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, és etilacetátból kristályosítjuk. A kitermelés 0,6 g, a termék olvadáspontja 285 — 287 °C. Az (I) általános képletö szteroidok gyulladáscsökkentő hatását patkányokon krotonolajja! és kénsavval kiváltott bőrÖdcmát gátló hatás alapján vizsgáltuk. A krotonolajjal és kénsavval kiváltott börödémát gátló hatás alkalmas szteroidok gyulladáscsökkentő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
