187777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pillolidinszármazékok előállítására
13 I 14 2 - (2,6 - dimetil - I - piperidinil) - etil - amin és 3,02 ml trietil-amin 20 ml metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük be. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bcpároljuk és a maradékot alumínium-oxidon (semleges, III. aktivitási fok) kromalografáljuk. A kloroformmal eluált anyagot kovasavgélen (szemcsenagyság 0,2-0,5 mm) kromatografáljuk. A kívánt vegyületet alkohollal eluáljuk. A kapott [R/S] - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 - piperidinil) - etil] - 2 - (3 - acetoxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamid dietiléteres kristályosítás után 120-122 C°-on olvad. Kitermelés: mintegy 5.5 %. 16. példa 1,0 g [R/S] - 2 - (3 - acetoxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil)- ecetsavat 15 ml vízmentes tetrahirofuránba bemérünk, majd egy részletben 0,89 g N,N’ - karbonil - diimidazolt adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten a gázfejlődés abbamaradásáig keverjük. Ezután 0,86 g 94,7 %-os cisz - 2 - (2,6 - dimetil - 1 - piperidinil)- etil - amint adunk hozzá, majd a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk és bepároljuk. A maradékot 60 g alumínium - oxidon (semleges, III. aktivitási fok) kromalografáljuk és metilén - kloriddal eluáljuk. A kapott [R/S] - cisz - N - [2 - (2,6- dimetil - I - piperidinil( - etil] - 2 - (3 - acetoxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamid dietiléteres elkeverés után 121-122 C°-on olvad. Kitermelés: 14%. 17 példa a) 1,70 g [R/S] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - ecetsav - etilészter, 30 ml melilén-klorid és 0,53 ml acetil-klorid elegyét 2,5 órán át keverés közben visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot golyóshűtőn ledesztilláljuk. A kapott [R/S] - 2 - (3 - acetoxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - ecetsav - etilészter forráspontja 225 C°/0,01 Hgmm. Kitermelés: 80 % felett. b) 0,40 g [R/S] - 2 - (3 - acetoxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) - ecelsav - etilésztert 45 ml telített metanolos ammóniával elegyítünk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot acetonitrillel elegyítjük és ismét bcpároljuk. A kapott [R/S] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamid metanol és dietiléter 1 : 3 arányú elegyéből történő átkrislályosítása után 163-164 C°-on olvad. Kitermelés: mintegy 89 %. 18. példa 1,0 g [R/S] - 2 - (3 - acetoxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) - ecetsav, 20 ml toluol és 0,54 ml lionil-klorid elegyét 2 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot toluollal kétszer kirázzuk és a toluolt mindkét kirázás után vákuumban ledesztilláljuk. 0,5 g, nyers [R/S] - 2- (3 - acetoxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - ecetsav-kloridot tartalmazó maradékot nyerünk, amelyet telített metanolos ammónia-oldattal egy éjjelen át állni hagyunk. Az oldószer ledesztillálása után kapott maradékot 5 g kovasavgélen (szemcsenagyság 0,2-0,5 mm) kromatografáljuk. Az 1 : 1 arányú metilén-klorid/ metanol cleggycl nyert cluátumban [R/S] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) - acetamid mutatható ki. 19. példa 1,5 g [R/S] - 2 - (3 - acetoxi - 2 - oxo -1 - pirrolidinil)- ccctsav, 40 ml kloroform cs 0,86 g N - hidroxi - szukcinimid clcgyéhcz 1,64 g diciklohexil - karbodiimid és 20 ml kloroform oldatát adjuk szobahőmérsékleten. A szilárd anyagot 4 óra múlva leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és ismét leszűrjük. A szűrletet bcpároljuk. A maradékot szobahőmérsékleten 40 ml telilctt metanolos ammóniával elegyítjük, szobahőmérsékleten 5 percen át keverjük, majd 10 ml ionmentes vizet adunk hozzá és szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A kiváló szilárd anyagot leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot 30 ml acetonitrillel keverjük, majd a kikristályosodó terméket acetonitrilből kétszer átkristályosítjuk. A kapott [R/S] - 2- (3 - hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) - acetamid 162-164 C’-on olvad. Kitermelés: mintegy 51 %. 20. példa 1,50 g [R/S] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) - ccelsavat 50 ml kloroform és 10 ml dimetilformamid elegyében oldunk. Ezután előbb 1,08 g N - hidroxi - szukcinimidet - majd 2,08 g diciklohexilkarbodiimid és 25 ml kloroform oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a kiváló szilárd anyagot leszűrjük. A szűrletet kb. 20 ml-re bepároljuk, majd ismét szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékhoz 1,70 g 94,7 %-os cisz - 2- (2,6 - dimetil - I - piperidinil) - etil - amint adunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a fölös mennyiségű cisz - 2 - (2,6 - dimetil - 1 - piperidinil) - etil - amint vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 60 g alumínium-oxidon (bázikus, 1. aktivitási fok) kromatografáljuk. A kloroformmal és alkohollal eluált frakciókat bepároljuk. A maradékot 35 ml 2 : 1 arányú dietiléter - etilacetát eleggyel szobahőmérsékleten keverjük. A kapott [R/ S] - cisz - N - [2,6 - dimetil - 1 - piperidinil) - etil] - 2- (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamid 116-120 C°-on olvad. Alumínium-oxidon (semleges, III. aktivitási fok) történő újbóli kromatografálás és etilacetátos átkristályosítás után 126-128 C°-on olvadó terméket kapunk. Kitermelés: 16 %. 21. példa 1,2 ml klór - hangyasav - etilésztert 12 ml kloroformba bemérünk, majd - 30 C°-on 30 perc alatt 2,0 g [R/S] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) - ecetsav és 1,74 ml trietil - amin 50 ml kloroformmal képezett oldatát csepegtetjük bele. Az elegyet - 20 C° és - 10 C* közötti hőmérsékleten 120 percen át keverjük, majd 2,07 g 94,7 %-os cisz - 2 - (2,6 - dimetil - 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
