187775. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás gyógyhatású propalgil-amin előállítására
3 187 775 4 Eljárhatunk úgy is, hogy a II és IV képletü aminokat tartalmazó szerves oldószeres elegyet víz jelenlétében vízzel elegyedő szerves savval reagáltatjuk. Erre a célra előnyösen alkalmazhatunk szerves egy vagy több-bázisú alifás savakat, pl. ecetsavat, propionsavat, hangyasavat, glikolsavat és/vagy tejsavat. A II képletü vegyület szerves karbonsavval képezett sója a vizes fázisba oldódik át. Az alkalmazandó sav mennyisége a rcakcióclegyben lévő szekunder aminéva! közel ekvivalens. A vizes fázisban levő sók az oldószeres fázisban levő amintóí a fázisok elkülönítésével (útépítéssel, dekantáiással stb.) választjuk el. A kétfázisú rendszer szerves fázisában olyan csekély mennsiégben marad vissza a kiindulási amin, hogy az a reakcióelegy további feldolgozása után már nem zavarja az i képletü aminnak igen tiszta állapotban való izolálását. A végtermék már közvetlenül felhasználható gyógyszer. A reakcióelegyet előnyösen úgy dolgozzuk fel, hogy az oldószeres oldatban lévő IV képletü termékhez sósavas alkoholt, vagy sósavgázt adunk. Tekintettel arra, hogy a reakciókat több fázisú rendszerben végezzük, eljárásunk ugyancsak előnyös megvalósítási módja szerint a II képletü és III általános képletü vegyületeket fázistranszfer-katalizátor jelenlétében reagáltatjuk. Erre a célra az alkilezést előnyösen N - benzil - N, N, N - trietil - ammonium - klorid jelenlétében végezzük el. A propargilezési reakció szempontjából a 40-70 °C közötti hőmérsékleti intervallum előnyös. így 1-3 óra alatt teljesen végbemegy a reakció. A reakció vezetése közben a szerves fázisban keletkező amin tisztaságát vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrizhetjük. A megfelelően tiszta szerves fázist a kvaterner sóképzés előtt célszerűen megszáritjuk. Eljárásunk egyik megvalósítható módja szerint úgy is eljárhatunk, hogy a szekunder amin bázishoz' vagy annak oldószeres oldatához párhuzamosan csepegtetjük a propargiihalogenidet és a vizes lúgot, valamint adott esetben a fázis-transzfer-katalizátorként alkalmazott kvaterner ammóniumsót. f Eljárásunk előnyei a korábban ismert eljárásokhoz képest: 1 mól propargil-halogenidhezlegfeljebb I mól szerves amin alkalmazása szükséges. Ez az eljárás gazdaságosságát jelentősen megnöveli : az anyagköltséget csaknem felére csökkenti. Nincs szükség a szekunder és tervier amin elválasztásához olyan speciális szerves kémiai reakcióra, amelyben a feleslegben alkalmazott amin nagy része elvész (miközben a visszanyerhető amin is csak külön kémiai hidrolízis-lépés beiktatása révén nyerhető vissza). Nincs szükség a keletkezett aminok frakciónak desztillációval való elválasztására és tisztítására, ami a korábbi eljárások termékeinek tisztításánál nélkülözhetetlen volt. Eljárásunk részleteit az alábbi példákban szemléltetjük. Példák 1. példa 351,2 g (1,173 mól) 1 - N - metil(2 - fenil - 1 - metil)etil - amin - d - tartarátot 500 ml vízben szuszpendálunk. A szuszpenziót 700 ml 40 %-os nátrium-hidroxiddal, szobahőmérsékleten pH 13-ig lúgosítjuk. Az oldatot benzollal extraháljuk, majd az elválasztott vizes fázist tovább benzollal kivonatoljuk és a benzolos fázisokat egyesítjük. Az e’egyhez ezután 55-60 C°-on 98 ml (148,9 g; 1,252 mól) propargil-bromidot és 46 g (1,15 mól) nátrium-hidroxid 170 ml vízben készült oldatát adagoljuk kb. 1 óra alatt. A reakcióelegyet további 2 órán át iiOC-on kcverlctjük, majd szobahőmérsékletre hütjük, s a két fázist szétválasztjuk. A benzolos részt 3 x 100 ml vízzel kimossuk. Az 1 - N - meti! - N - (2 - fenil - 1 - metil) - etil - N - propargil - amin benzolos oldatához 100 ml vízben oldott 5 ml ecetsavat adunk. E reakció végén a vizes fázis kémhatásának pH 6,5-7 közötti értéken kell lennie. Ha a vizes fázis kémhatása ennél lúgosabb (ph 7 feletti) akkor a vizes rész leválasztása nélkül újabb 1 ml ececsavat adunk az elegyhez és ismételten összekeverjük a két fázist. Ezt a műveletet addig folytatjuk, amíg a vizes fázis kémhatása a kívánt pH 6,5- 7 értékel cl nem éri, s a benzolos fázisban vékonyretegkromatográliásan az 1 - N - metil(- 2)fcnil - 1 - metil) - etil - amin kiindulási bázis már nem mutatható ki. Ekkor a benzolos oldatot elválasztjuk az 1 - N - metil - (2 - fenil - 1 - metil) - etil - amin - acetátot tartalmazó vizes fázistól, s a szerves fázist 100 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az I - N - metil - N - (2 - fenil - 1 - metil) - etil - N - propargil - amint tartalmazó benzolos oldatból 200 Hgmrn nyomáson, 50 C°-os fürdővel mintegy 200 ml benzolt ledesztillálunk. A. derített desztillációs maradékhoz 15-20 (T-on 110 ml 37 %-os sósavas etanolt csepegtetünk a pH i kémhatás eléréséig. A kristálykásáról kb. 500 mi benzol - etanol clcgyct desztillálunk le, majd a 20 C'-on kristályosított terméket szűrjük, hideg acetonnal mossuk. A termék 170 g 1 - N - metil - N - (2 - feni! - 1 - metil) - etil - N - propargil ammónium-klorid; op: 141-143 C°; [a]o° - - 12 ”C (c= 10, .víz) (65 %). Az anyalúgból és mosófolyadékból további, mintegy 20-50 g termék nyerhető. A? ecetsavas mosóvizet, amely 1 - N - metil - (2 - fenil - 1 - metil) - etil - amin - acetátot tartalmaz - 40 %-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és benzollal extraháljuk. A benzol lepárlása utáni maradék kb. 20 g 1 - N - metil - (2 - fenil - 1 - metil) - etil - amin bázis. A következő tételhez felhasználható. 2. példa 351,2 g ( 1,173 mól) 1 - N - metil - (2 - fenil - 1 - metil)- etil - amin - d - tartarátot az !. példában foglaltak szerint 40 %-os nátrium-hidroxiddal kezelve a tartamiból felszabadítjuk a bázist, s a benzolos 1 - N - metil- (2 - fenil - l - metil) - etil - amin bázishoz 5 g N - benzil - N,N, N - trietil - ammonium - kloridot adunk, majd 60 C'-on 9,8 ml (1,173 mól) propargil-bromidot és 46 g (1,15 mól) nátrium-hidroxid 170 ml vízzel készült oldatát adagoljuk be kb. 1 óra alatt. 2 órás 60 'C’-on való kevertetés után az clcgyct szobahőmérsékletre hüljük, s a két fázist szétválasztjuk. A benzolos részt 3x 100 ml vízzel mossuk. Az így kapott benzolos aldatból a továbbiakban az 1. példa szerint 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
