187774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként xantinszármazékokat tartalmazó és a gyomor által elviselhető gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 774 2 A találmány tárgya eljárás hatóanyagként xantinszármazékokat tartalmazó és a gyomor által elviselhető új gyógyszerkészítmények előállítására. A xantinszármazékok jellemző vonása kellemetlen és hosszan tartó keserű izük, valamint az a tény, hogy a gyomor nehezen viseli el azokat. Terápiás felhasználásukhoz, különösen gyermekek kezeléséhez olyan gyógyszerkészítményekre van szükség, melyek az igen eltérő testsúlyok miatt a konkrét személytől függő adagolást tesz lehetővé. Ehhez általában cseppeket vagy szirupot alkalmaznak. Ez azonban a fenti okok miatt sok xantinszármazéknál nem használható, mivel a rossz ízt nem lehet elfedni és ezeket a gyógyszerformákat a gyomor még nehezebben viseli el. Az ismert megoldások szerint a szilárd gyógyszerformákat a gyomorsavban nem oldódó filmmel vonják be (lásd a 101417/1979 számú közzétett japán szabadalmi bejelentést vagy Christ és munkatársai, Arzneimittel-Forschung 22, 11, 1933 (1972)). Ezek az iratok olyan gyógyszerformákat ismertetnek, melyek szerves oldószer felhasználásával a gyomorsavban nem oldódó lakkfilmmel vannak bevonva. Az elpárolgó oldószer jelentős mértékben szennyezi a környezetet. A fenti japán bejelentés egy gyomorsavrezisztens gyógyszerpasztillát (granulátum) ismertet, amely a Pentoxifillin nevű xantinszármazékot tartalmazza. Ennek azonban két hátránya van: 1. A hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát alapú gyomorsavrezisztens bevonat előállításához szerves oldószereket használnak. 2. Nagyon sok segédanyagra van szükség a pasztilla előállításához, így 900 mg granulátum csak 100 mg hatóanyagot (mintegy 10—12 %) tartalmaz. Hasonló megoldást ismertet a 4 064 230 US szabadalmi leírás, de több helyen aláhúzzák, hogy nemvizes rendszerben dolgoznak, és kifejezetten kerülni kell a víz jelenlétét. A cél itt egységes termék előállítása, ezért a túl kicsi és a túl nagy szemcséket eldobják. A 4 189 469 US szabadalmi leírás szerinti eljárás során a xantintartalmú készítményhez nyálkaképző anyagot kevernek. Az eljárás hátránya, hogy nagy mennyiségű nyálkaképző anyagra van szükség ahhoz, hogy a készítmény ne okozzon gyomorbántalmakat. összefoglalva megállapíthatjuk, hogy az ismert eljárások a költséges és nagymennyiségű segédanyagok alkalmazásával sem eredményeznek a gyomor által jól elviselhető készítményt. Azt találtuk, hogy azok a hordozószemcsék, amelyekre xantinszármazékokat vittünk fel, gyomorsavrezisztens bevonattal láthatók el, melynek során a gyomorsavrezisztens bevonóanyag vizes oldat vagy diszperzió formájában van jelen. Az ily módon előállított granulátum kitűnik azzal, hogy nem okoz gyomorbántalmakat. A találmány tárgya tehát eljárás hatóanyagként xantinszármazékokat tartalmazó és a gyomor által elviselhető, hordozógranulátumon alapuló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a xantinszármazékot tartalmazó hordozó granulátumot a gyomorsavrezisztens bevonóanyag vizes oldata vagy diszperziója segítségével bevonjuk, úgy. hogy a granulátum 20 50 súly % xantinszármazékot, 30-75 súly% inert hordozóanyagot és 5-40 súly% gyomorsavban oldhatatlan bevonóanyagot tartalmaz, és a gyomorsavban oldódó és részben oldódó granulátum mennyisége az összsúlyra vonatkoztatva legfeljebb 30 %. A találmány szerinti eljárás megvalósításához a keletkező agglomerátumot megfelelő szitán leszitáljuk, a szitán maradó részt aprítjuk és a keletkező gyomorsavban oldódó, illetve részben oldódó granulátumot a gyomorsavrezisztens bevonattal ellátott granulátumhoz keverjük. A találmány szerinti gyógyszerkészítményhez xantinszármazékként felhasználható az alkil-, (co-1)oxoalkil- vagy (to-1 ) - hidroxi - alkil - dialkil - xantin, abol az alkil-, oxoalkil-, illetve hidroxi-alkilcsoport 3-7 szénatomos és az l-es vagy 7-es helyzetben állnak és ahol a másik l-es vagy 7-es helyzetben egy 1-12 szénatomos alkilcsoport és a 3-as helyzetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoport van. Előnyös xantinszármazékként mcgncvczhctők az oxohexi! - dimetil - xantinok, ahol az oxohexilcsoport vagy l-es vagy 7-es helyzetben van, az 1 - (4 - hidroxi - pentil)- és 1 - (5 - hidroxi - hexil) - 3,7 - dimetil - xantin, 7 - (4 - hidroxi - pentil) - és 7 - (5 - hidroxi - hexil) - 1,3 - dimetil - xantin, I - (4 - oxopcntil) -, I- (2 - mctil - 3 - oxobulil) - és I - (2 - etil - 3 - oxobuti!) - 3,7 - dimetil - xantin, valamint a 7 - (4 - oxopenti!) -, 7 -(2 - metil - 3 - oxobutil) - és 7 - (2 - etil - 3 - oxobutil) - 1,3 - dimetil - xantin. Továbbá olyan hidroxi - alkil -, illetve oxoalkil - xantinok, melyekben az 1-cs vagy 7-es helyzetben a metilcsoport helyett egy legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport van, így az 1-etil, 1-propil-, 1-butil- és 1 - izo - butit - 3 - metil - 7 -(5- hidroxi - hexil) - xantin és azok a megfelelő vegyületek, melyek a megnevezett alkilcsoportot a 7-es helyzetben tartalmazzák és a hidroxi-alkil- vagy oxoalkilcsoportot az l-es helyzetben tartalmazzák. Különösen előnyös az I-(5 - oxohcxil) - 3,7 - dimetil - xantin és 3 - metil - 1 - (5 - oxohexil) - 7 - propil - xantin. A felhasználható inert hordozószemcse vagy granulátum alapja lehet például cukor, így laktóz vagy msnit mikrokristályos cellulóz vagy műanyag. A gyomorsavban nem oldódó bevonat előnyösen pH = 5,5 felett oldódik. Gyomorsavrezisztens bevonatként akalmazhatók az alábbi bevonatok, illetve vizes oldatok vagy diszperziók: 1. Akrílgyanta lakkok, így például poli/met/akrilsav és poli/met/akrilsav-észter bázisú kopolimerizátume k /Eudragit(R) L30 D). 2. Hidroxi - propil - cellulóz - ftalát finom por (20-30 pm) alakjában (például HP 55 F, Shin-Etsu Chemicals Co. Tokio) puhító anyaggal (például triacetin) keverve. 3. Egy 90 súlyrész vinil-acetátból és 10 súlyrész krc tonsavból álló kopolimerizátum (például Coating CE 5142, BASF) vizes szuszpenziója. A granulátum előállítása és filmképző anyaggal történő bevonása igen nehézkes, mivel ezek a részecskék nagyobb agglomerátumokká állnak össze, ami magas selejthányadot eredményez. Meglepő módon azt találtuk, hogy a gyomor még akor is jól elviseli a gyógyszerkészítményt, ha az a gyomorsavban oldhatatlan granulátum mellett legfeljebb 30% gyomorsavban oldódó vagy részben oldódó granulátumot tartalmaz. A találmány szerinti eljárás foganatosítása során az eljárásból származó veszteségek szinte teljesen elkerülhetők. A gyomorsavrezisztens granulátum lényegé5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 » 55 60 65 2
