187773. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyeettesített imidazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

11

187773

12

mérsékleten 5 órán át keverjük. Ezt követően a reak- ! cióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet dietiléterrel mossuk és nátrium - hirogén - karbonáttal semlegesítjük. Szűrés, mctilcn - kloriddal végzett extrahálás és az extraktum bepárlása útján 33 %-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek hidrokloridsója 208-210 °C-on olvad.

'H-NMR (CDCI3): 11,4 (1H, széles), 7,19 (!H, s),

6.83 (3H, s), 6,56 (1H, s), 4,52 (2H, q, 6), 2,11 (6H, s) és 1,63 (3H, d, 6).

13C-NMR (HCl-só, CD3OD): 139,8 (IC, s), 139,1 (IC, s), 137,6 (2C, s), 134,9 (IC, d), 130,8 (2C, d),

128,4 (IC, d), 116,6 (IC, d), 32,8 (IC, d), 20,6 (2C, q) és 17,0 (IC, q).

A fentiekben ismertetett módon állíthatók elő a következő vegyületek.

4 - (alfa - metil - 2 - metil - benzil) - imidazol, o.p. (hidrokloridsó) 156 160 °C;

'H-NMR (HCl-só): 1,63 (d, 3H), 2,40 (s, 3H), 4,52 (q, 1H), 5,10 (s, H20), 6,9-7,2 (m, 3H), 7,36 (s, 1H) és

8.83 (d, 1H).

4 - (alfa - metil - 2,3 - dimetil - benzil) - imidazol; IJC-NMR (HCl-só): 16,529, 21,917, 22,462, 34,662, 117,881, 126,660, 128,385, 131,079, 135,650, 136,952, 140,161, 140.161 és 142,855.

4 - (alfa - metil - 2 - klór - benzil) - imidazol, o.p. (oxalátsó): 214-216 *C.

9. példa

4 - (alfa - Etil - 2,3 - dimetil - benzil) - imidazol

6,0 g 4 - [alfa - (2,3 - dimetil - fenil) - etoxi - metil] - imidazolt feloldunk toluolban, majd az így kapott oldathoz hozzáadjuk 22,8 g etil - magnézium - bromid letrahidrofuránnal készült oldatát. A rcakcióclcgycl ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk, majd hideg sósavoldatba öntjük és a szerves oldószerek legnagyobb részét elpárologtatjuk. A maradékot metilén-kloriddal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel, híg vizes nátrium - hidroxid-oldattal és ismét vízzel mossuk. Ezután az extraktumot szárazra pároljuk, majd a maradékként kapott nyers terméket folyadékkromatografálással tovább tisztítjuk, szilikagél-oszlopon eluálószerként kloroform és metanol elegyét használva. Tisztítás után a cím szerinti vegyüld hidrokloridsójának olvadáspontja 173-176 °C.

1 10. példa

4(5) - (alfa - metil - 2,3 - dimetil - benzil) - imidazol

I. lépés

2,7 g száraz magnéziumforgácsra 50 ml vízmentes tetrahidrofuránt öntünk (ez a folyadékmennyiség elég a befedéshez), majd az így kapott keveréket forrásig melegítjük%és ezután hozzáadjuk 21,1 g 2,3 - dimetil - bróm - benzol 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát cseppcnként olyan sebességgel, hogy a reakcióclegy gyenge forrásban maradjon. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával további 30 percen át forraljuk, majd 25 °C-ra

lehűtjük és lassan 11,4 g 5 - acetil - 1 - benzil - imidazolt adunk hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, majd 100 ml hideg vízbe amely 20 ml tömény sósavat tartalmaz - öntjük. A tetrahidrofurán egy részét ledesztilláljuk, majd a maradékot lehűtjük. Az ekkor kicsapódó 1 - benzil - 5 - [1 - (2,3 - dimetil - fenil) - 1 - hidroxi - etil] - imidazol - hidrokloridot (olvadáspontja 143 150 °C) kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és a második lépésben felhasználjuk

2. lépés

15,5 g 1 - benzil - 5 - [1 - 2,3 - dimetil - fenil) - 1 - hidroxi - etil] - imidazol - hidrokloridot feloldunk 180 ml vízben, amely 3,2 ml ctanolt tartalmaz. A kapott oldathoz 100 ml szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, majd az így kapott reakcióelegyet hidrogénatmoszférában 60 °C-on élénken keverjük addig, míg a reakció teljessé válik. Ekkor a reakcióelegyet szűrjük, nátrium - hidroxiddal meglúgosítjuk és mctilcn - kloriddal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékként kapott szabad bázisos formájú terméket etil - acetátban hidrokloridsóvá alakítjuk. Olvadáspontja 161-163°C.

'H-NMR (DjO): 1,64 (d, 3H), 2,32 (d, 6H), 4,62 (q, IH), 4,82 (s, 2H), 6,95 7,30 (m, 4H), 8,64 (s, 1H).

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (1) általános kcplclü imidazolszármazékok - a képletben

R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,

R3 jelentése metil-, etil- vagy adott esetben 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport,

R4 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent, vagy

R3 és R4 együtt =CH2 csoportot alkotnak,

R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy metilcsoportot jelentenek, azzal a megkötéssel, hogy

ha R4 hidroxilcsoportot és R3 adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent, akkor Rä és R6 egyidejű jelentése hidrogénatomtól eltérő, és

ha R2 és R4 egyaránt hidrogénatomot jelent és R3 jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, akkor R5 és R* egyidejű jelentése hidrogénatomtól eltérő - valamint gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek, azaz a (III) általános képletű vegyületek - a képletben R2, R3, Rs és R6 jelentése a korábban megadott - előállítására valamely

(XXXII) általános képletü imidazolil - keton - származékot - a képletben R2 és R3 jelentése a korábban megadott - valamely (XXXIII) általános képletü aril - magnézium - halogeniddel - a képletben Rs és R6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7