187773. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyeettesített imidazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek klinikai dózistartománya vérnyomáscsökkentés céljából orális beadás esetén 0,05—1 mg/kg naponta. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. A példánkban - ahol az 'H-NMR-spektrumok eltolódásait ismertetjük - az NMR-spektrumok meghatározását a Perkin- Elmer cég R 24 jelzésű vagy a Brukcr cég WP80DS jelzésű készülékével végeztük, külső standardként Ictrametil-szilánt használva és a kémiai eltolódásokat (8, ppm) erre megadva. Az „s”, „d”, „t” és „m” betűk szokás szerint szingulettre, dublettre, triplettre vagy multiplettre utalnak, és a kapcsolódási konstansokat Hz-ben adjuk meg. Ugyanilyen vonatkozásban megadjuk a hidrogénatomok számát is. A szabad bázis formájú vegyületek spektrumát deutérium-metanolban, deutérium-acetonban vagy deutérium-kloroformban, mig a hidrokloridsó formájú termékek spektrumát deutérium-oxidban vettük fel. A ,3C-NMR-spektrumokat a Broker Cég előbb említett készülékével vettük fel. A tömegspektrumok meg-1 határozásához a Pcrkin-Elmcr cég RMU-6E jelzésű készülékét haználtuk, a mintákat közvetlen beadagoló rendszeren át bejuttatva. Az alkalmazott hőmérséklet a bázis formájú vegyület elpárologtatásához szükséges legalacsonyabb hőmérséklet. A példákban a szerkezeti szempontból leglényegesebb és a legerősebb fragmens-ionokat adjuk meg m/e értékekként. Zárójelben megadjuk a fragmens-ion intenzitását a fő csúcshoz képest. 7 1. példa 4 - (alfa, alfa - bisz(2 - Metil - fenil) - hidroxi - metil) - 5 - metil - imidazol 4,9 g (0,2 mól) száraz magnéziumforgácsra 50 ml vízmentes tetrahidrofuránt öntünk, majd az így kapott keveréket forrásig melegítjük és cseppenként hozzáadjuk 34 g (0,2 mól) 2 - bróm ? toluol 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát olyan sebességgel, hogy enyhe reakció menjen végbe. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával közel 30 percen át forraljuk, illetve mindaddig, míg már a magnéziumforgács nem lép reakcióba. A reakcióelegyet ezt követően közel 50 °C-ra lehűtjük, majd kis adagokban hozzáadunk 9,3 g 5 - metil - 4 - imidazol - karbonsav - metilésztert. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával további 2 órán át forraljuk, majd az oldószert addig desztilláljuk, míg a reakcióelegy eredeti térfogatának felére töményedik be. A koncentrátumot ezután lehűtjük, majd keverés közben hozzáöntjük 300 ml hideg, 15 ml tömény kénsavat tartalmazó vízhez. A kivált csapadékot (ami a termék szulfátsója) a savas kémhatású vizes elegyből kiszűrjük, majd víz és etanol bázikus kémhatású elegyében oldjuk és a kapott oldatot kloroformmal extraháljuk. Az extraktum bepárlásakor kapott nyers terméket végül acetonból átkristályosítjuk, a 169-171 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva. 'H-NMR (HCl-só) : 1,7 (s, 3H), 2,1 (s, 6H), 4,7 (s, 2H), 7,1 (m, 8H) és 8,7 (s, 1H). Tömegspektrum: 292 (55 %), 274 (69 %), 259 (100 %), 232 (7 %), 217 (9 %), 201 (52 %), 199 (72 %), 167 (18 %) és , 189 (63 %). A példa szerinti reagáltatás során képződő köztitermék, a 4 - (2 - metil - benzoil) - 5 - metil - imidazol olvadáspontja 165-166°C (szabad bázis). 'H-NMR (HCL-só): 2,0 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 7,3 (s, 4H), 8,8 (s, 1H). Tömegspektrum: 200 (33 %), 185 (100 %), 172 (15 %), 171 (14 %), 119(14%), 110 (11 %), 91 (25 %). 8 . 2. példa 4 - (alfa - alfa - bisz(2 - metil - fenil) - hidroxi - metil) - imidazol 68,4 g 2 - bróm - toluolból és 9,6 g magnéziumforgácsból Grignard-reagenst készítünk 200 ml tetaridrofuránban. Az így kapott oldalhoz 50 °C-on hozzáadunk 12,6 g 4 - imidazol - karbonsav - metilésztert, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet 60 ml tömény sósavoldatot tartalmazó hideg vízbe öntjük, majd a termék így kivált hidrokloridsóját kiszűrjük, kloroformmal mossuk és izopropanolból átkristályosítjuk, 23 g (73 %) mennyiségben a cím szerinti vegyület 178-179 °C olvadáspontú hidrokloridsóját kapva. A hidrokloridsóból a szabad bázist víz és etanol elegyében nátrium-hidroxiddal szabadítjuk fel. A szabad bázis, azaz a cím szerinti vegyület olvadáspontja 138 140°C. •H-NMR (HCl-só): 1,9 (s, 6H), 4,6 (s, 3H), 6,7 (s, 1H), 7,0 (s, 8H) és 8,7 (s, 1H). 3. példa 4 - (alfa, alfa - difenil - hidroxi - metil) - 5 - metil- imidazol A cím szerinti vegyület a 2. példában ismertetett módon állítható elő, azzal a különbséggel, hogy 2 - bróm - toluol helyett bróm - benzolt és 4 - imidazol- karbonsav - metil - észter helyett 5 - metil - 4 - imidazol - karbonsav - metilésztert használunk. így 18,5 g (70 %) mennyiségben kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 188-190 °C etanolból végzett kristályosítás után. 'H-NMR: 1,4 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), 7,0 (s, 10H) és 7,2 (s, IH). Tömegspektrum: 264 (80 %), 246 (78 %), 231 (28 %), 218 (20 %), 204 (9 %), 187 (100 %), 109 (64 %), 105 (26 %) és 77 (34 %). 4. példa 4 - (alfa - (2 - Metil - fenil) - 2 - metil - bcnzil) - imidazol 100 ml ecetsavban feloldjuk a kiindulási anyagot, a 4 - (alfa, alfa - bisz(2 - metil - fenil) - hidroxi - metil) - imidazolt, majd a kapott oldathoz 100 mg szénhor-187 773 b W 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
