187760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az eritromicin A új oxim-származékok előállítására
39 1 87 760 40 Ugyancsak sajtolt tabletták állíthatók elő a következő komponensekből: Komponens Mennyiség Az 1. példa szerinti vegyidet 0,2 g Keményítő, talkum, magnézium- 1 g-hoz sztearát szükséges mennyiség 50.példa Eritromicin - 9- (0 - [(2 - metoxi - etoxi) - metil] -oximl (az 1 -6. példáiban kapott termékektől eltérő izomer) 3,6 g, a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatnál legpolárisabbnak mutatkozott eritromicin-oximot 36 ml acetonban oldunk, az oldathoz 2,7 g nátriumkarbonátot és I ml (2-metoxi-etoxi)-metil-kloridot adunk. A reakcióelegyct visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk. Az oldhatatlan sókat szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, benzol-kloroform-trietilamin 5:4:1 arányú elegyével eluálunk. A várt terméket két frakcióban kapjuk, súlya 1,5 g. (a)D = -52° ±2° (c = 0,5 % etanolban). Rf = 0,25 (benzol-kloroform-trietilamin 55 : 35 : 10 arányú elegye). 51. példa Eritromicin - 9 - (0 - (propoxi - metil) - oxim] 3 g eritromicin-oxim 10 ml dimetil-formamiddal és 5 ml etil-éterrel készített szuszpenziójához 212 mg nátrium-hidridet adunk. A reakcióelegyet 15 percen át a szobahőmérséklettel megegyező hőmérsékleten keverjük, majd 1 ml klórmetil-propil-étert adunk hozzá. Az elegyhez 10 ml étert adunk és a szuszpenziót 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 75 ml vizes nátrium-klorid-oldat és 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyébe öntjük. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk. A terméket víztelenítjük, szárítjuk és így 3,6 g nyers terméket állítunk elő. A nyers terméket 300 g szilikagélen kromatografáljuk, benzol-kloroform-trietilamin 35 : 55 : 10 arányú elegyével eluáljuk. így 0,895 g várt terméket állítunk elő. Egy másik 0,971 g súlyú frakciót ismét szilikagélen tisztítunk, eluálószer: benzoi-kloroform-trietilamin 35 : 55 10 arányú elegye. így további 0,41 g terméket Állítunk elő. (a)D = -81,5 ±2,5° (c = 0,75 % etanolban). Rf = 0,4 (benzol-kloroform-trietilamin 5:4:1 arányú elegye). Rf = 0,2 (étcr-trictilamin 9 : 1 arányú elegye). 52. példa Eritromicin - 9 - {0 - (2 - (dietil - amino) -1,1- dimeti - etil] - oxim} I 2,99 g eritromicin-oximot 30 ml acetonban nitrogénatmoszférában oldunk, majd az oldathoz 1,06 g nátrium-karbonátot és ezt követően 1,2 g 2- klór-2-metil-(dietil-amino)-propán-hidrogénkloridot adunk. A reakcióelegyet keverés közben nitrogénatmoszférában forrásig melegítjük. 20 óra múlva ismét 0,3 g 2-klór-2-mctil(dietil-amino)-propánhidrogénkloridot adunk a rcakcióelegyhez és folytatjuk a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 6 órán át. Az ásványi sókat szűréssel elkülönítjük, acetonnal mossuk és az acetonos szűrletet bepároljuk. A maradékot 20 ml acetonban oldjuk és az oldathoz 50 ml vizet adunk. így 3,5 g szilárd amorf anyagot kapunk, melyet 60 ml acetonban oldunk. Az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásig melegítjük és 35 ml forró vizet adunk hozzá. Az oldatot lehűljük, mire kristályosodás indul meg. Az elegyet 2 órán'át szobahőmérsékleten, majd 2 órán át 0 —5 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. A kristályokat szűrjük, acélon -víz I : I arányú clcgycvcl mossuk, Így 2,767 g várt terméket állítunk elő. (°0d = -68,5° ±2,3° (c = 0,5 % etanolban). Elemzési eredmények a C4,H85N,On összegképlet alapján: Számított: C % ~ 61,8. H % = 9,8, N % = 4,8; Talált: C % = 62,0, H % = 9,8, N % = 4,7. 5J. példa Eritromicin - 9 - [0 - (fenil - szulfinil - metil) - oxim] 11,23 g eritromicin-oximot 50 ml hcxametilfoszforsavtriamidban oldunk és az oldathoz 900 mg 50 %-os nátrium-hidrid szuszpenziót adunk. A reakcióelegyet 10 percen át keverjük, majd 5,3 g jódmetilfenil-szulfoxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában és szobahőmérsékleten 2 órán ál keverjük. Ezután a reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük, a kivált anyagot szűrjük, vízzel mossuk, majd 50 m! hexánnal kezeljük. Szárítás után 10,05 g terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként kloroform és trietil-amin 21 : 1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 8,6 g terméket állítunk elő, amelyet 16 órán át csökkentett nyomáson szárítókamrában szárítunk. A két izomer elegyből az egyes 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
