187755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes hatású flaván-származékok és a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 187 755 12 forráspontú petroléterből átkristályosítunk és 95-96 °C-on olvadó terméket kapunk. 4 g flavanont 160 ml ecetsavban és 20 ml koncén trált sósavban feloldunk és hozzáadjuk 40 g cinkporból és 0,5 g higany - kloridból előállított cinkamalgámhoz. Az elegyet I óra hosszat kevertetjük és éjjel állni hagyjuk. A maradék cinket leszűrjük és a szűrletet vízzel hígítjuk. Az olajos csapadékot éterben extraháijuk, az extraktumot vízzel és telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot lúgos alumíniumoidon kromatografáljuk és 60-80 °C forrásponlú pctrolélcrrcl elviáljuk. 0,52 g 6-klórflavánt kapunk, amely 71-72 °C-on olvad. lyet 40 g cinkporból és 0,8 g higanykloridból állítottunk elő, és az elegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. A visszamaradó cinket leszűrjük és ecetsavval mossuk. Az egyesített oldatot és szürletet hidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük és az olajos terméket diklórmetánnal extraháljuk. Az oldatot semleges alumíniumoxidon kromatografáljuk, diklórmetánnal cluáljuk és az első frakciót bepárolva 4'-amino-flaván-terméket kapunk, amelyet 60-80 °C forráspontú petroléterből átkristályosítunk, lehütünk - 10 °C-ra és 180 mg terméket kapunk. Op.: 85-87 °C. 69. példa A vegyületet a 68. példa szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy a flavanon-intermedíert nem jellemezzük. Példa- Vegyület szám 69. 3' - metil - flaván **0,1 Hgmm-né! = 13 Pa. Fp- CQ 114-12 0** 70. példa 4'-(N,N-dimetil-amino)-flaván előállítása 6,6 g 4-(N,N-dimetil-amino)-2'-hidroxi-kalkont visszafolyató hűtő alatt 100 ml 2 n sósavval forralunk 3 óra hosszat. A kapott 4'-(N,N-dimetil-amino)flavanon-hidroklorid-oldatot hozzáadjuk 40 g cinkporból és 0,8 g higanykloridból előállított cinkamalgám 30 ml vízzel készített szuszpenziójához és az elegyet 45 percig 45 °C-on kevertetjük. A maradék cinket a vizes folyadékból dekantálva eltávolítjuk, 150 ml ecetsavval keverjük, majd leszűrjük. A cinket ecetsavval továbbmossuk és az egyesített oldatokat és a szűrletet vízzel hígítjuk és toluoílal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot semleges alumíniumoxidon kromatografáljuk és az első frakciót bepároljuk. így 4'-(N,N-dimetil-amino)flaván-kristályokat kapunk, melyeket metanolból átkrislályosítunk és utána 60-80 °C forrásponlú petroléterből ismét átkristályosítva 0,7 g terméket kapunk. OP.: 77 -78 'C. 71. példa 4'-amino-flaván előállítása 7,20 g 4-aceti!amino-2'-hidroxi-kalkont visszafolyató hütő alatt 100 ml ecetsavval és 25 ml koncentrált sósavval 7 óra hosszat melegítünk. A 4'-aminoflavanon-hidroklorid tiszta oldatát nitrogénatmoszférában amalgámozoü cinkkel kezeljük, me-72. példa 20 4',6-diklór-flaván előállítása 7,32 g 4,5'-diklór-2'-hidroxi-kalkont 100 ml etanolban feloldunk és kis részletekben 1,89 g nátriumbórhidridet adunk hozzá. A reakcióeiegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, szárazra pároljuk és 25 vízzel hígítjuk. A kicsapódott terméket leszűrjük, vízzel mossuk és 100 ml ecetsavval gőzfürdőn 2 óra hosszat melegítjük. Az ccclsavat bcpároljuk, a maradékot diklórmetánban feloldjuk cs az oldatot vízzel, majd telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és 3Q ismételten vízzel m 'suk, szárítjuk és bepároljuk, A maradékot alumíniumoxidon kromatografáljuk, eluálószerként toluolt használunk. 3,84 g 4',6-diklór-flav-3-ént kapunk színtelen olaj formájában, melyet NMR-spektroszkópiásan azonosítunk. 25 3,7 g fiavént 100 ml ecetsavban feloldunk, 100 mg 10 %-os palládium/csontszén katalizátort adunk hozzá és az oldatot szobahőmérsékleten és atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. 1 óra múlva 400 ml hidrogénfogyás volt megállapítható. Az oldatot leszűrjük, 40 vízzel hígítjuk és toluoílal extraháijuk. Az extraktumot vízzel és telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot átkristályosítva 2,70 g 4'.6-diklór-flavánt kapunk. Op.: 99-100 °C. 45 73 - 76. példa 50 A vegyületeket a 70. példa szerint állítjuk elő a 34-37. példák szerinti kiindulási anyagokból. 55 Példaszám Vegyület Op. CC) 73. 4' - izoprolil - flaván 46-47 60 74. 6 - klór - 4' - izopropil - flaván 117-119 75. 6 - etil - flaván fp. 130-14 0* 76. 4' - klór - 6 - etil - flaván 61-63 65 * 0,15 Hgmm-nél = 20 Pa. 7 I
