187755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes hatású flaván-származékok és a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 187 755 4 Sok szubsztituens esetében az értéket Vogel határozta meg és a J. Chem. Soc. tette közzé 1948-ban. A szubsztituensek jelentése előnyösen halogénatom vagy ciáno-, trifluormctil-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, di-(rövidszénláncú alkilamino)-, amino- vagy hidroxilcsoport. A klór-, ciáno- és hidroxilcsoportok előnyösek és a legelőnyösebb szubsztituens a klóratom. A szám, a helyzet és a szubsztituens fajtájának megválasztási feltételeit összekapcsolhatjuk a hatás valószínűségének megnövelésével. A használt vegyületek tulajdonságai természetesen más fizikai és biológiai jellemzőknek is a függvényei. A találmány szerint (II) általános képletű vegyületeket állítunk elő - ahol R8 és R9 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük halogénatom, ciano- vagy rövidszénláncú alkilcsoport vagy hidrogénatom Rn, R12, Ru, R14 és R15 közül bármelyik kettő jelentése azonos vagy különböző és jelentésük halogénatom, ciano-, trifluormetil-, di-(rövidszénláncú alkil)-amino-, amino-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxiesoport vagy hidroxilcsoport, azzal a feltétellel, hogy a rövidszénláncú alkoxi- vagy hidroxilcsoport a 4/-helyzetben nem helyezkedhet el, vagy hidrogénatom R" - R15 közül pedig a maradék három hidrogénatomot jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha R"-R,s mind hidrogénatomot jelent, akkor R8 és R9 közül az egyik hidrogénatomtól vagy rövidszénláncú alkilcsoporttó! eltérő. A találmány körébe tartozó vegyületek a fent említett előnyös szubsztituenseket hordozó (II) általános képletű vegyületek. A tesztek alapján a legjobb hatású vegyületek a 4'-lluor-fiaván, a 3\4'-diklór-6-metilflaván, a 4'-klór-7-mcti!-flaván, a 6-metoxi-fiaván, 4'metil-flaván, 6-klór-4'-melil-flaván és a 4',6-diklórflaván. A találmány szerint a (II) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) egy (III) általános képletű vegyületet - ahol R8-R9 és Ru-R15 jelentése a fenti, és R3és R® jelentése hidrogénatom és R4 és R5 jelentése azonos vagy különböző, mégpedig hidrogénatom vagy halogénatom vagy hidroxilcsoport, azzal a feltétellel, hogy R4 és R5 közül csak az egyik hidrogénatom, vagy R4 és R5 együtt kettőskötést képeznek, vagy az R3 és R4 vagy R5 és R6 geminális párok közül az egyik OXO-. kctál-, tiokctál- vagy diliokelálcsoporl és a másik pár egyike hidrogénatom és a másik hidrogénatom vagy halogénatom vagy hidroxilcsoport- vagy egy tauromerjét vagy sóját (II) képletű vegyületté redukáljuk, vagy b) valamely (IV) általános képletű vegyületet - mely képletben R8, R9, R11 - R15 jelentése a fenti - egymás után redukálunk, majd ciklizálunk, vagy ciklizálunk és utána redukálunk az intermedier-termékek izolálásával vagy anélkül. A fenti módszereket sokféle módon végrehajthatjuk, például Ciemmensen és Wolff Kischner redukcióval vagy palládium/csontszén vagy réz-krómiumoxid vagy Raney nikkel alkalmazásával végrehajtott katalitikus hidrogénezéssel. A Ciemmensen redukció [lásd például E. L. Martin, Organic Reactions, (1942) 1.161] és ennek a módszernek a változatai [például E. Vedej’s. Organic Reactions (1974), 22, 412; B. L. Verma és társai, Indian J. Chem, (1962), 3 (12), 565; M. M. Bokadia & B. L. Verma, Chem, and Ind. (1964), 235] különösen alkalmasak a (III) általános képletű keton-származékok redukciójára. A Wolff Kischner redukció csak olyan (III) általános képletű vcgyületeknél alkalmazható, amelyekben R3cs R4 együtt oxocsoporlol képez. Ebben a reakcióban a keton hidiazon-szánnazékát képezzük, majd ezt a közbenső terméket redukáljuk. A ditioketálokat például úgy redukálhatjuk, ha Raney nikkelt használunk dioxánban [E. J. Kcogh és társai, Chem. and Ind. (1961) 2100]. A fiavonont is redukálhatjuk lítium-alumíniumhidriddel aiumínium-kloridokkal vegyítve [M. M. Bokadia és társai, J. Chem. Soc. (1962) 1658; B. L. Verma és társai, Indian J. Chem. (1965) 3 (12) 565]. A (III) általános képletű flav-3-én-származékokat nátrium-bórhidriddel vagy más komplex hidrid^eagensekkel könnyen redukálhatjuk [J. W. Clark- Lewis and R. W. Jemison, Austral. .1. Chem. (1968) ?/. 2247], A (III) általános képletű halogénezett származékok katalitikus redukcióját ekvivalens módon hajthatjuk 'égre [J. W. Clark-Lewis (fent); M. Suzuki és társai, Nippon Kagaku Zasshi (1968) 89 (9), 878-82 és (1969) 90 (4), 397 — 400 és R. Mozingo és H. Adkins, .. Am. Chem. Soc., (1938) 60, 669], A b) módszerben a (IV) általános kcplctü vcgyülcíeket sósavas kezeléssel cíklizálhatjuk cs ily módon flavilliumsót kapunk, amelyet katalitikus hidrogénezéssel redukálhatunk flavánná (például 3 555 047 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A kaikon származékokat dihidrokalkonokká redukálhatjuk katalitikus hidrogenezés útján. A kívánt favánt ezután a dihidrokalkon-származéknak cinkk lórid benzolos oldatával történő kezelésével kapjuk [például Van Allan, Reynolds and Regan, J. Org. (hem, (1967), 32, 1897]. Egy másik módszer szerint a kalkon-származékot komplex hidrid redukálószerrel, például nátriumbórhidriddel vagy cián-bórhidridde! kezelhetjük és így a megfelelő (2'-hidroxi-fenil)-etil-fenil-karbinolt kapjuk. Utóbbit savkatalizátor alkalmazásával, például ecetsavval vagy p-toluolszulfonsavval ciklizálhatjuk [például L. Jurd, Chem. and Ind., (1967)2175]. A (IV) általános képletű kalkonok kombinált red akcióját és ciklizálását akkor végezzük, ha ezeket a vegyületeket litium-alumíniumhidrid és alumíniumk odd elegyével kezeljük [M. M. Bokadia et al, J. Chem. Soc. (1962), 1658], Azt találtuk, hogy különösen előnyösen szintetizálhatjuk a flavánt és származékait a (III) általános képiem flavánonok - ahol R3 és R4 jelentése halogcna!om, R5 és Rs együtt oxocsoporlot képeznek és a tebbi szubsztituens jelentése à fenti - Clemmensenféle redukciójával vagy a (III) általános képletű flav- 3-ének - ahol R4 és R5 együtt kettőskötést képeznek - katalitikus redukciójával, palládium/csontszén kata'ízátor alkalmazásával, megfelelő oldószerben, pcldóul alkoholban, mint például (Manóiban vagy rövidszénláncú karbonsavban, például ecetsavban vagy aramás oldószerben, például toluolban. A fla-3-éneket előnyösen úgy állítjuk elő, ha a meg5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
