187750. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolil-vinil-éterek és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 . 187 750 2 A találmány tárgya eljárás gombaölő és baktériumölő gyógyszerkészítmények hatóanyagaként felhasználható (I) általános képletű imidazolil-viniléterek és savaddíciós sóik előállítására. Gombaölő és baktériumölő aktivitással rendelkező 1 -(ß-aril)etil-imidazol származékok régóta ismertek. Az 1 940 388 valamint a 2 063 857 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali irat ilyen típusú vegyületeket ismertet. Számos kísérletet végeztek a szóban forgó vegyületek tulajdonságainak javítására, különösen ezek hatásosságának növelésére, hatásspektrumuk szélesítésére, továbbá kémiai és fizikai tulajdonságaik, így a stabilitás és oldhatóság javítására. Az ismert vegyületek közé tartoznak az l-aril-2-(imidazol-l-il)etilén-származékok, főleg a 2-keton származékok, melyeket a 2 645 617 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat ismertet. Ezek az ismert anyagok mikrobaktériumok ellen szélesspektrumú aktivitást mutatnak, de nem várt módon gombaölő és baktériumölő aktivitással is rendelkeznek, melyet a min. inhibitor-koncentráció is kifejezésre juttat. A találmány szerinti eljárással olyan (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő, ahol Ar jelentése halogénatommal vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport; naftilcsoport vagy tienilcsoport, R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 4-klórbenzil-csoport, vagy hidrogénatom is lehet ha a vegyületben nem szerepel I C —c—o—ch2—o— képletű rész, lm jelentése egy 1-H-imidazol-l-il-csoport, mely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet és Y jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely a láncban egy oxigénatomot tartalmazhat és/vagy adott esetben 1-4 szénatomos dialkilaminocsoporttal vagy egy vagy két klóratomot tartalmazó fenilvagy fenoxicsoporttal szubsztituált. Előnyösen felhasználhatók azok az (I) általános képletű vegyületek, melyeknél Ar jelentése diklórfenilcsoport, R hidrogénatom vagy metilcsoport, Y 2-4 szénatomos alkil- vagy 2-4 szénatomos alkoxialkil- vagy fenoxialkilcsoport és lm jelentése a fenti, valamint ezek savaddíciós sói. A fent leírt vegyületekkel ellentétben, az imidazolil-vinil-éterekkel való kezelés jóval kisebb mértékű rezisztenciát vált ki. Az imidazolil-vinil-éterek előnye a kereskedelemben kapható és szerkezetileg hasonló a-aril-ß-imidazol-1 -il-etil-éterekkel szemben, hogy szélesebb spektrumú aktivitással rendelkeznek, jobban kezelhetők és az ezekkel kezelt baktériumok illetve gombák kisebb rezisztenciát mutatnak. A találmány szerinti eljárással előállított batériumölő és gombaölő hatású imidazol-vinil-éterek és ezek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói a humán és állatgyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók. Az imidazolil-vinil-éterek felhasználhatók szabad bázisként vagy szerves vagy szervetlen savakkal képzett, előnyösen salétromsavval képzett savaddíciós sóként, valamint rezolválva sztereoizomerként vagy azok elegyeként. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket szokásosan alkalmazott töltőanyagokkal, hordozóanyagokkal és hígítószerekkel készítménnyé formálhatjuk mégpedig szokásos módszerek alkalmazásával, melyet például az E. W. Martin and E. E. Cook „Remington’s Practice of Pharmacy” közlemény ismertet. így a szóban forgó készítmények feldolgozhatok tabletta, kapszula, krém, drazsé, por, aeroszol, oldat, szuszpenzió, szirup, emulzió, kúp vagy bármely más formában. Különösen előnyös, hogy a vegyületek helyi kezelésre alkalmas krémként, pasztaként vagy igen viszkózus folydékként is elkészíthetők. Az (I) általános képletben Árjelentése előnyösen 2,4-diklór-fenil-csoport. Az (I) általános képletben Y jelentése előnyösen legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, mely egy fenoxicsoporttal, előnyösen 4-klór-fenoxi-csoporttal lehet szubsztituálva. Az (I) általános képletű imidazolil-viniléterek előállátása úgy történik, hogy egy megfelelő (III) általános képletű 1-aril-acil-imidazolt egy (IV) általános képletű halogeniddel reagáltatunk, valamely hidrid, előnyösen NaH jelenlétében úgy, hogy kezdetben jéggel hűtjük, majd gyengén melegítjük legalább 50-60 °C hőmérsékletig és szokásos módon feldolgozzuk. A (IV) általános képletben Hal jelentése egy halogénatom és Y jelentése ugyanaz, mint a fentiekben az (I) általános képlet vegyületnél leírtunk. A reakcióelegyet keverjük, a reakciót oldószerben végezzük, mely előnyösen hexametilfoszforsav-triamid. A reakció során nem várt módon csak elhanyagolható mennyiségű melléktermék képződik. Godefroi et al. J. Med. Chem. 12, 785. old. közlemény szerint az 1-fenacil-imidazolnak hexamtil-foszforsav-triamidban nátrium-hidrid jelenlétében történő metilezése az l-(a-metil)-fenacil-imidazol előállításához vezet, vagyis inkább a C-alkilezés mint az O-alkilezés megy végbe. Hasonlóképpen, Gross et al. Angew. Chem. 79, 359-360. old. szerint is gyakorlatilag csak a C-alkilezés játszódik le a-halogénéterek vagy a-halogén-tioéterek és enolizálható karbonil-vegyületek reakciójakor. Csak az acetilecetsav-észterek esetében figyeltek meg C-alkilezéssel együtt kis mértékű O-alkilezést is (Summers, Chem. Rev. 55, 301). Vizsgálataink során azonban azt tapasztaltuk, hogy a (III) és (IV) általános képletű vegyületek reakciójakor az O-alkílezett termék, a megfelelő vinil-éter keletkezik. Néhány esetben a C-alkilezés teljes mértékben nem akadályozható meg, ha az előállítást a fent leírt módon végezzük. Azonban az (V) általános képletű etanon-származékok melyeket melléktermékként nyerünk, kromtografáláskor az (I) általános képletű vegyületek kevésbé poláros anyagainak eluálása után a kromatográfiás oszlopon láthatóvá válnak, és ily módon a kivánt termékektől könnyen elkülöníthetők. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
