187744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azol-származékok előállítására
187 744 2 visszafolyató hütő alatt, a vizet azeotrop desztillálással szerves oldószerben eltávolítjuk, előnyösen egyszerű alkohol, például etanol, propanol, butanol vagy pentanol jelenlétében dolgozunk és megfelelően erős savat, például 4-metiI-benzol-szulfonsavat is alkalmazunk. Szerves oldószerként például aromás szénhidrogént, például benzolt, metilbenzolt, dimetilbenzolt és telített szénhidrogéneket, például ciklohexánt is használhatunk. Az így kapott (XXXI) képletű dioxolánt benzoilkloriddal reagáltatjuk és így a (XXXII) képletű benzoátot kapjuk, mely utóbbit lH-imidazolla! vagy lH-l,2,4-triazollal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen keveréssel és melegítéssel végezzük szerves oldószerben, példul N,N-dimetilformamidban, megfelelően erős fém bázis, például nátriummetanolát jelenlétében^ és így kapjuk a (XXXIII) képletű közbenső terméket. A kívánt (II) általános képletü reakcióképes észtereket ezután úgy állítjuk ele, hogy először a (XXXIII) képletű vegyületet lúgos közegben hidrolizáljuk, majd a kàpott (XXXIV) képletű vegyületet reakcióképes észterré alakítjuk az irodalomból ismert módon. Például metánszulfonátokat és 4-metilbenzolszulfonátokat az alkohol metáriszulfonil-kloriddal vagy 4-metilbenzol szulfonil-kloriddal történő reakciójával állíthatunk elő, és a halogenidek előállítása alkohol és megfelelő halogénezőszer, például trionilklorid, foszfor pentaklorid, foszfor-penlabromid és foszforilklorid reakciójából történik. Ha a reakcióképes észter jodid, előnyösen a megfelelő kloridból vagy bromidbél állítjuk elő, ha a halogént jóddal kiszorítjuk. A fenti reakciókat a 30. reakcióvázlattal szemléltethetjük. Az (1) általános képletből kitűnik, hogy a találmány szerint előállított vegyületeknek legalább két aszimetrikus szénatomjuk van, méghozzá a dioxolán-gyürű 2- és 4-helyzetében és ezért különböző sztereokémiái izomer formákban léteznek. Az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomerjeinek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállítása is a találmány körébe tartozik. Az (I) általános képletű vegyületek diasztereomer racemátjait, a cisz- és transz-formákat a C. A., 76, Index Guide, IV. szakasz, 85. oldal (1972) szabályok szerint a szokásos módszerekkel választhatjuk külön. Előnyösen a szelektív kristályosítást és a kromatrográfiás elválasztást, például oszlopkromatografálást használjuk. Mivel a sztereospecifikus konfiguráció már az intermedierek közül is egy néhánynál előfordul, így például a (II) és (VIII) általános képletű vegyületeknél, a cisz- és transz-formák elválasztása már ebbon vagy egy korábbi stádiumban is végrehajtható és így az (I) általános képletű vegyületeket már ily módon állíthatjuk elő. A cisz- és transz-formák elválasztása az intermedierek esetében szintén a szokásos módon történik, mint ahogy az (I) általános képletű vegyületek cisz- és transz-formáit választhatjuk el, lásd fent. Nyilvánvaló, hogy a cisz- és transz-diasztereomer racemátokat tovább rezolválhatjuk optikailag aktív izomerjeikké, a cisz( + ), a cisz(-), a transz( + ) és a transz(-) vegyületekké, ha a szakember számára ismert módon járunk el. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik hasznos gomba- és baktériumellenes szerek. A vegyületeket és savaddiciós sóikat különösen hatásosnak találtuk a gombák széles skálája ellen, például Microsporum canis, Ctenomyces mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Phialophora verrucosa, Cryptococcus neoformans, Candida tropicalis, Candida albicans, Mucor species, Aspergillus fumigatus, Sporotricum schenckii és Saprolegnia species gombákkal szemben és a következő baktériumokkal szemben: Ery sipelotrix insidiosa, Staphylococci, például Streptococcus pyogenes. Mivel a vegyületek lokális és szisztémás hatásúak is, antimikrobiális hatásuk különösen hasznos lehet à gombák növekedésének és baktériumok növekedésének megelőzésében vagy megakadályozásában és különösen az ilyen mikroorganizmusok által okozott betegségek kezelésében. Az (1) általános képletű vegyületek erős antimikrobiális hatását mutatják az alábbi kísérleti adatok, melyek az antimikrobiális tulajdonságok szemléltetését szolgálják és nem korlátozó jellegűek sem a mikroorganizmusok, sem pedig az (I) általános képletű vegyületek szempontjából. A kísérlet Az (I) általános képletű vegyületek hatása vaginális candidosis ellen patkányon: ±100 g testsúlyú nőstény Wistar patkányokat használunk. A patkányoknak eltávolítjuk a petéjét és a méhét, majd háromhetes gyógyulás után lOOpg össztradiol-undecilátot adagolunk szezámolajban szubkután egyszer egy héten három egymást követő héten keresztül. Az így előidézett pseudo-oestrust a vaginális kenetek mikroszkopikus vizsgálatával ellenőrizzük. A vizet és az élelmet tetszés szerint hagyjuk az állatoknak fogyasztani. A patkányokat intravaginálisan megfertőzzük 8xl05 Candida albicans sejttel, melyet 48 óra hoszszat 37 °C-on fiziológiai sóoldattal hígított Sabouraud tenyészlében tenyésztettük. A fertőzés időpontja a sebészeti beavatkozástól számított 25-32. napig változhat, attól függően, hogy mikor jelennek meg a pseudo-oestrus első jelei. A vizsgált gyógyszert orálisan adagoljuk két napon keresztül naponta egyszer a fertőzés napjától számítva. Minden kísérletnél placebóval kezelt kontrollt használunk. Az eredményeket úgy értékeljük ki, hogy a fertőzés után több napon keresztül steril kenettamponnal vaginális kenetet veszünk. A tamponkat Petri-csészékben lévő Sabouraud tenyészetbe helyezzük és 48 óra hosszat 37 °C- on inkubáljuk. Ha nem lép fel Candida albicans növekedés, tehát ahol az állatok a kísérlet végén negatívak, a gyógyszeradagolás hatásosnak bizonyult, mert ez a placebóval kezelt kontrolinál soha nem következik be. A táblázat a vizsgált gyógyszer legalacsonyabb orális dózisát mutatja, amely a fertőzés után 14 nappal hatásosnak bizonyul. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
